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Diagnostica

Diagnostica
La diagnostica è l’insieme delle tecniche utilizzate per eseguire degli accertamenti riguardanti lo stato di salute del malato.
Il termine diagnosi deriva dal greco “dià”, attraverso e “gnosis”, conoscenza e indica, la procedura attraverso cui un fatto contingente viene ricondotto a un fenomeno noto dopo averne considerato ogni aspetto, effettuando , quindi una classificazione; di conseguenza anche il risultato di questa classificazione prende il nome di diagnosi.
Gli accertamenti possono essere eseguiti direttamente sul paziente (semeiotica) o attraverso l’analisi di dati da egli forniti (anamnesi) e permette di associare lo stato morboso di cui è affetto l’ammalato a una o più patologie. Gli elementi che vengono raccolti sono di tipo clinico, esami di laboratorio e di tipo istopatologico (ossia riguardanti l’aspetto dei tessuti). Al termine dell’esame obiettivo o dell’anamnesi viene formulato un quadro  diagnostico (o clinico). 
In base agli organi o agli apparati che vengono sottoposti alla diagnosi è possibile distinguere la diagnostica medica dalla diagnostica chirurgica; un’altra classificazione di basa, invece, sul metodo di rilevamento: è così, possibile distinguere diagnostica radiologica (o radiodiagnostica), diagnostica batteriologica e diagnostica biochimica. Inoltre, la diagnostica è detta strumentale quando fa uso di apparecchiature o strumenti particolari (come l’ecografia, l’endoscopia e la radiologia), mentre si parla di diagnostica clinica quando si basa sull’esame diretto del malato da parte del medico.
 
 
CENNI STORICI
 
La diagnostica nell´antichità
La diagnostica affonda le sue radici nell’antichità: già nel 3500 a.C. i medici cinesi introdussero i primi metodi per la rilevazione del polso e nel 3000 a.C. la medicina ayurvedica prevedeva visite mediche basate sull’esame del viso, del polso, degli occhi, delle unghie e del colore delle urine; ai medici indù del’Ayurveda si deve anche il primo accenno alla diagnostica diabetologia: essi notarono che l’urina posta in un vaso e il corpo di alcuni pazienti attraevano grosse formiche nere e le mosche a causa della presenza di zuccheri. Questa scoperta è stata poi ampliata intorno al 1000 a.C. da un altro medico indiano, Charaka, un vero esperto nell’esame dell’urina, attraverso cui riuscì a classificare venti varietà di poliuria e il diabete mellito.
La diagnosi del medico egizio si basava sulla compilazione di un questionario sull’aspetto, lo stato di coscienza, l’udito, l’odore del corpo, le secrezioni, le tumefazioni, la temperatura e il polso, procedendo con percussioni e controlli delle urine, delle feci e dell’espettorato. Più avanti verranno introdotte le pratiche della palpazione, dell’ispezione e, probabilmente, dell’auscultazione, ma l’uroscopia resterà il mezzo diagnostico più utilizzato per moltissimi secoli. In un papiro ritrovato a Seqqara è descritto anche un metodo per diagnosticare la gravidanza: era possibile ottenere pochi giorni la germinazione di semi di grano e orzo innaffiati con le urine della paziente gravida.
Nella medicina mesopotamica, invece, prima di osservare i sintomi del malato si procedeva alla divinazione, cioè alla consultazione degli dei; i medici che si occupavano in modo specifico della divinazione e della diagnosi venivano chiamati Baru. Un usatissimo metodo diagnostico mesopotamico è l’epatoscopia, ossia l’uccisione di un volatile per osservarne il fegato; a Babilonia sono stati ritrovati diversi  modelli in terracotta di fegato d’animali.
Nel 500 a.C. fiorì a Kos, in Grecia, una scuola medica le cui dottrine influenzarono tutto il pensiero scientifico del tempo, ma in cui il medico occupava più dell’ammalato che della malattia, dando poca importanza alla diagnosi. Nel 400 a.C. Ippocrate, illustre medico di questa scuola, associò al differente aspetto dei campioni di urina  la presenza di diverse patologie renali. Inoltre descrisse due metodi per accertare la fecondità della donna: il primo, acquisito della medicina egiziana, consisteva nel far bollire una testa di aglio che, lasciata per un giorno nella vagina della paziente da esaminare, perdeva il suo odore solo se la donna era in grado di concepire; l’altro, riprese da Aristotele, consisteva nell’avvolgere la paziente in lini e coperte ponendole sotto un profumo, che avrebbe continuato ad emanare la sua fragranza solo se la donna fosse stata fertile.
Nella sua opera “de Urinis” Teofilo di Bisanzio (700 d.C.) esaltò il ruolo dell’uroscopia: l’aspetto delle urine divenne indice di malattie specifiche; nei secoli successivi sono stati sviluppati diversi metodi diagnostici basati sull’uroscopia utilizzando l tecniche più disparate. 
Dal 1400 al XIX secolo
Nel XV secolo gli studi condotti dal medico e teologo Nicola di Cusa portarono i medici a riflettere sul fatto che il peso del sangue e delle urine sono diversi in caso di malattia o di buona salute; si giunse, così, nel 1600 alla descrizione di un sistema per pesare i liquidi organici (Gerhard Dom, The anatomy of urine). Johanna Baptista van Helmont è riconosciuto quale primo misuratore del peso specifico nell’analisi dell’urina, sarebbe si ritenga che un aerometro fosse già conosciuto attorno al  300-350 d.C. inventato dal matematico greco Pappaus di Alessandria: la documentazione della sua esistenza risale attorno al 110 per opera del medico arabo Al-Khazini. Fu, però, Paracelso a descrivere il primo metodo per l’analisi chimica delle urine (1520). 
Il forte interesse per questi studi metodo-diagnostici è dimostrato dalla pubblicazione del libello polemico Pisse-Prophet (1637) da parte del londinese Thomas Brina, che criticò l’uso smodato del’’uroscopia, ritenendola un mezzo utilizzato da ciarlatani e presunti medici, che chiamavano tale tecnica uromanzia e attraverso le quale pretendevano predire sesso, età, stato di salute e durata della malattia. Nel suo libro Brina scrive che “sarebbe meglio per il medico visitare una volta il suo paziente  piuttosto che osservare venti volte le sue urine”. Anche il medico inglese Thomas Sydenham sostenne fortemente  l’importanza di osservare i sintomi e di stabilire un contatto con il paziente nella pratica clinica. 
Tuttavia questi tipi di studi continuarono e nel 1727 Johann Heinrich Methe presentò il suo hidrometrum urinae, un aerometro, che seppur senza una gradazione ben definita permetteva la misurazione del peso specifico delle urine. La prima analisi chimico-quantitativa completa venne, infine, eseguita nel 1809 da Jöns Jacob Berzelius.
Nel XIX secolo vennero introdotte ulteriori innovazioni in questo campo; fra le altre Cesare Pratesi, a Firenze, mise a punto una nuova tecnica per misurare la quantità di glucosio nelle urine, mentre Georg Hubert Esbach propose l’albuminometro e un semplice metodo per la quantificazione di questa proteina che riscosse a lungo un forte successo.
Anche Galileo Galilei contribuì allo sviluppo della diagnostica: nel 1593 inventò il primo termometro, utilizzando un cilindro di vetro dove veniva posto un liquido la cui densità aumentava sensibilmente al diminuire della temperatura esterna; in questo liquido venivano messe a galleggiare delle ampolline di vetro riempite di una sostanza colorata e con targhette numerate per le rilevazioni della temperatura. 
L’invenzione di Galileo fu perfezionata con l’impiego di alcol dal Granduca Ferdinando II (1641). Risale, invece, al 1600 la messa a punto del termometro ad aria da parte di Santorio; tuttavia, gli studi che portarono all’invenzione dello strumento come lo conosciamo oggi risalgono alla metà del XVII secolo, quando Evangelista Torricelli creò il barometro e avviò lo sviluppo della termometria. Hermannus Boerhaave ebbe, invece, il merito di compiere i primi lavori sul calore specifico, verificando la differente capacità termica dei corpi con  la miscelazione di diverse sostanze come acqua e mercurio, attraverso il calorimetro delle mescolanze. Infine, nel 1714 Gabriel Fahrenheit costruì il primo termometro a mercurio e nel 1815 Wunderlinch introdusse questo strumento nella pratica clinica. 
Nel XVII secolo Santorio introdusse anche il pulsimetro (o pulsiologio) per la misurazione del ritmo e della frequenza del polso. Ma il contributo probabilmente più noto che il 1600 diede allo sviluppo delle tecniche analitiche fu l’invenzione del primo microscopio (1624), sempre ad opera di Galileo. Il prototipo di microscopio composto fu, però, costruito da Antonio van Leeuwenhoch nel 1676; si trattava di uno strumento a lenti singole che ingrandiva fino a 300-500 volte. Nel 1798, a Milano, Koristka iniziò a produrre dei microscopi che ottennero molto successo in Europa e nel 1812 Giovan Battista Amici costruì il primo microscopio catadiottrico.
Nel 1600 emerse anche l’importante ruolo della chimica nelle discipline biologiche; Giovan Battista Volpini sviluppò, così, la cosiddetta iatrochimica, già fondata da Paracelso e che può essere considerata il predecessore della biochimica moderna.
Infine, nel 1733 l’inglese Hales misurò per la prima volta la pressione sanguigna e nel 1716 Leopold Auenbugger, medico austriaco, descrisse la percussione come tecnica semeiotica nella sua opera di diagnostica a base anatomica, Inventum novum.
Nel corso del 1800 vennero sviluppate nuove tecnologie e metodiche per l’analisi delle urine e del sangue ; Johann Luca Schönlein, uno ei più grandi fautori della chimica analitica in medicina, esortò i suoi studenti ad analizzare i metodi chimici e i reagenti per diagnosticare le malattie e Gaetano Primavera, chimico-medico, pubblicò a Napoli il primo Manuale di chimica clinica (1868). 
Vennero messi a punto diversi saggi colorimetrici (come quello per il dosaggio dell’emoglobina e la colorazione di Gram) e Jean Baptistie Soleil perfezionò il diabetometro, contro cui Biot dosò per la prima volta in modo preciso il glucosio presente nell’urina. Il metodo successivamente ideato da Hermann von Fehling rimase in uso fino agli anni ’50 del XX secolo. Inoltre, furono studiati test per la ricerca di proteine e precipitati presenti nell’urina e l’ureometro, un apparato per il dosaggio dell’urea. In Francia, René Theophile Laennec pubblicò De l’auscultation médiate, un trattato sullo stetoscopio da lui stesso inventato, mentre Filippo Bozzini descrisse un precursore del moderno cistoscopio, che, però, ideò come strumento per l’analisi dell’orecchio e del sistema respiratorio.
Nel 1841 Justus Liebig aprì la via alle analisi chimiche sui liquidi biologici a scopo diagnostico con la sua pubblicazione La Chimica Organica applicata alla Fisiologia animale ed alla patologia. Da questo momento questi studi divennero sempre più frequenti; Johann Franz Simon raccolse le sue esperienze analitiche nella pratica chimica nell’Handbuch der Angewabdten Medizinischen Chemie e nel 1842 nacque il primo laboratorio di analisi chimico-cliniche, diretto da Johan Joseph Scherer, allievo di Liebig, presso il Juliuspitaal di Wurzburg (Germania). Sulla base delle nozioni contenute nell’opera di Bunsen (Gazometrische Methoden), le determinazioni gasvolumetriche si diffusero anche per i liquidi biologici, rendendo, così, possibile la costruzione di numerosi ureometri e risalire del volume di gas liberato durante una reazione chimica specifica alla concentrazione nel sangue. Nel 1860 Gustav R. Kichhoff e Robert Bunsen costruirono lo spettroscopio per analisi chimiche. 
Accanto ai metodi per il conteggio dei corpuscoli ematici (come la camera di Bürker e altri test per la composizione del sangue come quelli per il colesterolo, la VES e la densità, viene messo in commercio il primo kit della storia della diagnostica, per la determinazione dell’emoglobina (William Richard Gowers). Nel 1897 Kraus descrisse per la prima volta la reazione di immunoprecipitazione per l’identificazione di antigeni o anticorpi e, a Torino, Cesare Serono venne assunto in Clinica Medica come capo del laboratorio di ricerche Chimico-cliniche e pubblicò il Manuale di analisi chimica, clinica, fisiopatologica e igenica.
Vennero gettate le basi dell’ecografia e dell’ecografia e gli studi di Pierre e Jaques Curie permisero un grande sviluppo delle tecniche eco-sonore. Furono costruiti l’oftalmometro, il cistomanometro e lo sfigomanometro. Nel 1895 Wilhelm C. Röntgen scoprì i raggi X ed effettuò la prima radiografia, segnando la nascita della diagnostica per immagini; tre anni dopo Heinrich Ernst Albers-Schönberg fondò ad Amburgo il primo istituto di radiologia e venne istituita la prima cattedra di questa disciplina. Lo stesso Albers- Schönberg morì nel 1921 per lesioni da raggi. 
Dal 1900 ad oggi
Il XX secolo è stato lo scenario per un’ampia evoluzione delle tecniche diagnostiche, sia per le innovazioni nella biochimica clinica e nelle metodiche di biologia molecolare, sia per la messa a punto di nuovi macchinari in ambito radiologico e di medicina nucleare. Nel corso degli anni furono messi a punto nuovi metodi analitici per lo studio  della composizione delle urine e del sangue, alcune delle quali sono in uso ancora oggi: si pensi al sistema per la determinazione dell’urobilinogeno, proposto del 1901 da Ehrich e perfezionato da Watson e Hawkinson nel 1947. Inizia, così, la commercializzazione di una serie di kit per la diagnostica, la cui evoluzione prosegue ancora oggi. 
Nel 1956 scoppia la rivoluzione delle strisce, o sticks, o strips per il dosaggio del glucosio nelle urine. Il primo esempio è Clinitest della ditta Ames; in seguito Boehringer lancia il Glukotest, il primo mezzo diagnostico utilizzabile direttamente dal paziente. Inoltre, vennero messi a punto i metodi per l’isolamento dei virus e i sistemi di dosaggio degli ormoni. 
Fra i vari test che sono stati elaborati in questo secolo vi sono : il Pap test per la rilevazione delle cellule tumorali del collo dell’utero (1923), i reagenti per la determinazione dei gruppi sanguigni, i metodi enzimatici per la determinazione dell’alcolemia (1953), il CPK per la diagnosi dell’infarto miocardico (1957) e i test RIA per la determinazione dell’insulina plasmatica ed ELISA per la rilevazione degli antigeni (1958). Più tardi (1967) vennero messi in uso nei laboratori di allergologia due nuovi test radioimmunologici, il PRIST (Paper RadioImmuno Sorbent Test) e il RAST (Radio Allergo Sorbent Test). Infine sono comparsi il primo pungi dito per l’autocontrollo del diabete e i test per l’HIV e per la diagnosi sierologica dell’Epatite C ed è stato approvato HerceptTest (Dako), con il quale possono essere selezionate le pazienti con tumore al seno che potranno avere benefici terapeutici con Herceptina (Genentech); venne, così; coniato il termine teratognostica, per sottolineare l’influenza della diagnostica sulla terapia farmacologica. Un’altra nuova metodologia analitica per laboratori di questo secolo fu l’elettrochemiluminescenza.
A partire dalla fine degli anni ’80 l’invenzione del a PRC (Polymerase Chain Reaction), che permette di amplificare il DNA e l’Rna, permise lo sviluppo di nuove applicazioni diagnostiche. Si giunse, così, all’uso dello scanner Gene Arry HP, in grado di identificare migliaia di mutazioni in un DNA, riducendo notevolmente i tempi di analisi.
Nel frattempo iniziarono a nascere delle ditte specializzate nella produzione e la vendita di prodotti per la diagnostica: Roche, Instrumentation Laboratoires, Boehringer Mannheim e, poi, Biochemia.
Il 1900 è anche un secolo che ha visto la nascita di numerosi strumenti per l’analisi dello stato di salute dei vari organi: l’esofagosopio, il gastroscopio e l’endoscopio. Inoltre vennero perfezionate le tecniche di prelievo del sangue e tutta una serie di apparecchiature automatizzate che resero più rapido ed efficiente il lavoro dei laboratori. Ernest Ruska costruì il primo microscopio elettronico  (1930), il cui utilizzo è stato esteso in breve tempo ai preparati biologici. Molto più avanti nel corso del secolo dall’azienda Takachiho Seisakusho, specializzata in apparati ottici, è nata Olympus, che ha costituito la propria divisione diagnostici e ha messo in commercio il primo microscopio prodotto in Giappone. L’elettroencefalografia si affermò negli anni venti. Nel 1926 il portoghese Moniz, futuro premio Nobel, inventò l’angiografia, iniettando nei vasi sanguigni una sostanza radiopaca e ottenendo, così, l’immagine della va scolatura del cervello; negli anni ’40 anche gli ultrasuoni trovarono applicazione nella diagnostica medica. Nel 1953 venne definitivamente messa a punto l’ecografia, detta anche ecometria (John Julian Wild e John Reid, 1953), con la quale vengono inizialmente indagati i tumori mammari. La prima mammografia venne effettuata nel 1965 e un anno dopo fu messo a punto il primo mammografo. Nel 1972 la Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) entrò nella diagnostica per immagini e nel 1973 venne introdotta la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC), inventata dall’inglese Godfrey Hounsfield e L’American Medical Association riconobbe ufficialmente la Medicina Nucleare quale scienza medica. 
Il grande sviluppo della diagnostica sviluppo della diagnostica fece nascere la necessità di verificare la qualità delle diagnosi prodotte; venne, così, effettuato anche in Italia il primo controllo di qualità interlaboratori (1964): lo scalpore fu enorme perché vennero riscontrate sostanziali differenze nei risultati analitici fra i vari laboratori.
A partire dagli anni ’40 si videro nascere diverse società nel settore: nel 1942 fu fondata la Société Française de Biologie Clinique, seguita, cinque anni più tardi, dalla Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie e dalla Finnish Society of Clinical Chemistry. Nel 1953 nacque la britannica Association of Clinical Biochemists e l’anno successivo la Swedish Society for Clinical Chemistry. Nel 1968 venne istituita la Società Italiana di Biochimica Clinica (SIBioC). Furono questi gli anni ruggenti del definitivo sviluppo della biochimica clinica quale disciplina autonoma, grazie al sinergismo e, talvolta, alla sana competizione tra le società scientifiche e alla fervente attività dei padri storici del moderno laboratorio, provenienti dalla scuola veneta, da quella lombarda e da quelle napoletana, emiliana, toscana, piemontese, siciliana e del Lazio.
Contemporaneamente, iniziarono ad essere pubblicate le prime riviste specialistiche: lo Scandinavian Jurnal of Clinical & Laboratory Investigation, Clinical Chemistry, Clinical Chimica Acta e Advance in Clinical Chemistry. Sono degli anni ’70, invece, Attualità Diagnostiche, la prima rivista di divulgazione tecnicoscientifica per il laboratorio e Biochimica Clinica, organo ufficiale della Società Italiana di Biochimica Clinica.
Nel 1984 si costituì a Milano Assobiomedica, l’associazione che rappresenta le imprese operanti nel settore delle tecnologie, delle apparecchiature biomediche, della diagnostica in vitro e della telemedicina e il 4 novembre 1987 fu inaugurato il Primo congresso Nazionale della Società Italiana di Medicina di Laboratorio (SIMeL).
Attualmente le tecniche diagnostiche continuano a evolvere in tutti i settori. Vengono messi a punto nuovi test, come quello per la BSE e quello per l’identificazione rapida dell’antrace in campioni umani e ambientali; nel 2003 Roche ha annunciato il lancio mondiale di un test per individuare il virus che provoca la SARS, inizialmente destinato alla ricerca. Allo stesso tempo del prototipo dell’endomicroscopio costruito da Graham Jenkins dell’università di Melbourne, delle dimensioni di una penna biro. 
Presenza in Italia ed efficacia sulla popolazione.
Lo sviluppo di nuove tecnologie in ambito diagnostico ha consentito l’applicazione clinica di metodiche strumentali non invasive e non dannose. Ciò ha fatto si che in altri Paesi europei siano stati inseriti esperti di biochimica clinica nelle strutture ospedaliere per poter seguire i problemi connessi alla diagnosi, esercitare un’attenta vigilanza e ottimizzare le terapie riducendone le dosi e, quindi, diminuendo gli effetti collaterali e i costi.
In Italia i biochimici clinici sono figure ricercate già dall’industria chimico-analitica, ma anche il Servizio Sanitario Nazionale dovrà sempre di più ricorrere a questi professionisti, come, tra l’altro, è stato già previsto dal Piano Sanitario Nazionale.
Il consumo pro-capite di tecniche diagnostiche nel nostro Paese è elevato; in particolare, la ragione italiana in cui si effettua il maggior numero di analisi biochimico- cliniche è la Sicilia.
 
 
SCUOLE DI FORMAZIONE, UNIVERSITA´E CORSI DI AGGIORNAMENTO
 
L’ambito della diagnostica richiede diverse figure specializzate in campi differenti, dal tecnico di laboratorio al medico specializzato.
Dopo la laurea in Medicina e Chirurgia e l’esame per l’abilitazione all’esercizio della professione medica è possibile frequentare la Scuola di Specializzazione in Biochimica e Chimica Clinica, in Medicina Nucleare o in Radiologia.
Il corso di laurea in Medicina e Chirurgia è attivo presso le università di Ancona, Bari, Bologna, Brescia, Cagliari, Catania, Catanzaro, Chieti-Pescara, Firenze, Foggia, Genova, L’Aquila, Messina, Milano (Università degli Studi, Milano-Bicocca, Cattolica), Modena, Napoli (Federico II, Seconda Università degli Studi), Padova, Palermo, Parma, Pavia, Perugia, Pisa, Roma (Tor Vergata), Sassari, Siena, Torino, Varese e Verona.  
Nell’anno accademico 2007/2008 la Scuola di Specializzazione in Biochimica e Chimica Clinica è stata attivata presso gli atenei di Bari, Brescia, Catania, Catanzaro, Chieti, Firenze, L’Aquila, Messina, Milano (Università degli Studi, Milano-Bicocca, Cattolica), Modena, Napoli (Federico II, Seconda Università degli Studi), Padova, Palermo, Parma, Pavia, Perugia, Pisa, Roma (Tor Vergata), Sassari, Siena, Torino, Varese e Verona.  
La Scuola di Specializzazione in Medicina Nucleare è stata, invece, attivata presso le università di Bari, Bologna, Brescia, Ferrara, Firenze, Genova, Messina, Milano (Università degli Studi, Milano-Bicocca, Cattolica), Napoli (Federico II, Seconda Università degli Studi), Padova, Perugia, Pisa, Roma (LA Sapienza, Tor Vergata), Sassari e Torino.
Infine la Scuola di Specializzazione in Radiodiagnostica è stata attivata negli atenei di Ancona, Bari, Bologna, Brescia, Cagliari, Catania, Catanzaro, Chieti, Ferrara, Firenze, Foggia, Genova, L’Aquila, Messina, Milano (Università degli Studi, Milano-Bicocca, Vita-Salute San Raffaele, Cattolica), Modena, Napoli (Federico II, Seconda Università degli Studi), Novara, Padova, Palermo, Parma, Pavia, Perugia, Pisa, Roma (La Sapienza, Tor Vergata, Campus Biomedico), Sassari, Siena, Torino, Trieste, Udine, Varese e Verona.
In diverse università è possibile frequentare il corso di laurea in Tecnico Sanitario di Laboratorio Biomedico (Ancona, Bari, Bologna, Brescia, Catanzaro, Ferrara, Firenze, Foggia, Genova, L’Aquila, Messina, Milano - Università degli Studi, Milano-Bicocca, Cattolica, Modena, Napoli - Federico II, Seconda Università degli Studi, Padova, Palermo, Pavia, Perugia, Pisa, Roma - La Sapienza, Tor Vergata, Siena, Torino, Trieste, Udine, Varese – Como, Vercelli e Verona), Tecnico Sanitario di Radiologia Medica (Chieti, Messina e Roma – La Sapienza e Tor Vergata), Tecnico Sanitario di Radiologia Medica, per Immagini e Terapia (Ancona, Bari, Bologna, Brescia, Catanzaro, Chieti, Ferrara, Firenze, Genova, L’Aquila, Milano – Università degli Studi, Milano-Bicocca, Cattolica, Modena, Napoli – Federico II, Seconda Università degli Studi, Padova, Palermo, Parma, Pavia, Pisa, Siena, Torino, Trieste, Udine, Varese-Como, Vercelli e Verona) e in Tecniche Diagnostiche per Laboratorio Biomedico (Parma).
Inoltre, è possibile acquisire una formazione nell’ambito della diagnostica frequentando corsi di Dottorato di Ricerca come quello in diagnostica biomolecolare in medicina interna e oncologia, istituito presso l’Università degli Studi di Bari. Per informazioni riguardo l’attivazione dei Dottorati di Ricerca e dei Master è consigliabile consultare i siti web dei 
Vari atenei, in quanto l’offerta formativa è variabile di anno in anno.
 
 
PRESENZA IN ITALIA ED EFFICACIA SULLA POPOLAZIONE
 
Centri diagnostici e laboratori convenzionati sono distribuiti in tutta Italia. Ne sono un esempio il Centro Diagnostico di Roma e l’istituto Auxlogico Italiano di Milano.
 
 
TRATTATO DESCRITTIVO
 
La malattia è un’alterazione dello stato fisiologico o psicologico dell’organismo che può ridurre, modificare in senso negativo o eliminare le normali funzioni del corpo stesso. Più in particolare, la malattia intesa come modello medico è un processo patologico, una situazione che si discosta dalla normalità biologica. Partendo da questo punto di vista il medico può misurare il processo patologico in modo oggettivo. D’altra parte la malattia può essere intesa anche come il vissuto del malato, ossia l’insieme delle sensazioni, l’esperienza totalmente personale e soggettiva della perdita della salute.
E’ possibile classificare le malattie in base alla loro origine (eziologia); patologie appartenenti alla stessa famiglia possono presentare tratti comuni sia in fase di diagnosi, sia nella terapia seguente.
La malattia viene riconosciuta in base ai sintomi, di cui quelli specifici sono detti patognomici e alle manifestazioni evidenti (segni). L’insieme dei sintomi (quadro clinico) è, spesso, sufficiente per riconoscerne la causa; per malattie semplici, come un raffreddore, essi sono totalmente noti da permettere al paziente di identificare la patologia e ricorrere ai farmaci di automedicazione. In altri casi la sintomatologia può non manifestarsi per periodi molto lunghi (come nel caso del’’infezione da HIV) e, quindi, è necessario ricorrere al metodo clinico, stabilito dal medico italiano Angelo Murri, che prevede un’attenta visita medica (escluse le indagini strumentali). 
 
Le tappe della diagnosi
Il procedimento diagnostico è articolato in diversi momenti: l’anamnesi, la semeiotica e la valutazione del quadro clinico.
- Anamnesi
Il primo passo verso la formulazione di una diagnosi corretta è chiedere al paziente o ai suoi familiari tutte le informazioni che possono aiutare a identificare la malattia (ad esempio i sintomi) e a ricercare la storia clinica del malato. Perciò l’anamnesi include non solo i dati fisiologici recenti, ma anche quelli riguardanti il passato e i precedenti familiari.
Il tipo di domande necessarie varia a seconda della medicina e delle terapie impiegate; ad esempio, l’omeopata non pone solo le abituali domande anamnestiche, ma esegue anche dei check list per rilevare ogni reazione del paziente a stimoli ambientali e sociali. In un caso come questo si parla di repertorizzazione.
- Semeiotica  
In una fase successiva all’anamnesi il medico utilizza le classiche manovre di ispezione, popolazione, percussione e di auscultazione per rilevare i segni della malattia. Il medico procederà alla visita nel modo che ritiene più opportuno a seconda del tipo di sintomi riportati dal paziente. 
L’ispezione consiste nell’osservazione accurata e metodica del paziente per valutarne la costituzione, il portamento, la gestualità e la mimica. Inoltre, per alcune patologie è possibile andare a ricercare i segni caratteristici del disturbo (ad esempio la presenza di vescicole nel caso della varicella) o concentrare l’ispezione su alcune parti del corpo secondo appropriati criteri (ad esempio la cute o le mucose). La palpazione prevede, invece, di toccare diverse regioni (ad esempio l’addome) per capirne la consistenza, l’elasticità, la motilità, la sensibilità, la struttura, la temperatura e l’umidità, in modo da ottenere dati sullo stato e il funzionamento degli organi; in particolare, la palpazione del polso può fornire utili informazioni. La percussione consiste nel battere su punti ben definiti della superficie corporea (come sul torace) per dedurre dal suono l’estensione degli organi e il tipo di tessuto. Con l’auscultazione, infine, per mezzo di uno stetoscopio, è possibile ascoltare i suoni e i rumori della respirazione, del cuore, dei vasi, dell’intestino, delle giunture e di altri organi per valutare la presenza di eventuali disturbi.
E’, inoltre, possibile arricchire la visita con altre analisi, come, ad esempio, il controllo di riflessi propri. Questo è più utile, però, a scopi terapeutici che diagnostici. In particolare, le reazioni neurologiche e i riflessi muscolari sono metodi usati da molto tempo e, ancora oggi, nella medicina scolastica.
Infine, è possibile che il medico ritenga necessario sottoporre il paziente a test funzionali per determinare la funzionalità dei singoli organi e sistemi interessati dai sintomi; esistono tecniche specifiche che verranno scelte in base al tipo di analisi che si vuole condurre. Le più elementari sono, ad esempio, la misurazione della pressione sanguigna, il test dell’urina o le analisi del sangue, ma è possibile ricorrere anche a metodologie più sofisticate, come la tomografia cerebrale (T.A.C.), che permette di visualizzare il cervello e diagnosticare dov’è localizzata la malattia e in che stadio di sviluppo si trova.
- Valutazione del quadro clinico
Una volta ottenuto attraverso anamnesi e semeiotica il quadro clinico completo, si procede alla sua valutazione e alla comparazione con quello di malattie che presentano gli stessi sintomi e segni; si può, così, giungere all’identificazione della patologia che affligge il paziente. Tuttavia, è necessario ricorrere alla diagnostica differenziale, cioè è necessario distinguere fra malattie simili, che vengono progressivamente scartate in base alla presenza o all’assenza di alcuni sintomi o segni. In questa fase sono molto importanti i risultati delle analisi strumentali. Le nuove tecnologie possono venire incontro al medico fornendo programmi per computer che restituiscono indicazioni riguardo le possibili malattie presenti nel paziente dopo aver indicato i sintomi e i segni rilevati durante l’anamnesi e la semeiotica.
Una volta raggiunta la certezza di una diagnosi è possibile stabilire se la malattia è curabile e quale sia la terapia più adatta (ad esempio farmacologica, dietetica o chirurgica). Dopo aver scelto la cura più opportuna, conoscendo la patologia e come si evolve abitualmente, le complicazioni che possono insorgere e, soprattutto, le condizioni generali del paziente, il medico può formulare una prognosi, cioè fare una previsione sull’esito della malattia (se e in quanto tempo può essere risolta, quali saranno le conseguenze). 
In generale la prognosi è tanto migliore quanto più precoce è stata la diagnosi della malattia, perché in queste condizioni la terapia ha la possibilità di essere più efficace. Questo è particolarmente vero nel caso di malattie come i tumori maligni. Se, poi, la diagnosi viene effettuata ancora prima che si manifestino sintomi e segni (cioè in fase preclinica) la prognosi può essere ulteriormente migliorata; ciò può succedere, ad esempio, se una patologia viene diagnosticata nel corso di un’analisi fatta a scopo di prevenzione. Si tratta quindi, di una diagnosi esclusivamente strumentale, come la mammografia, la radiografia del seno, la gastroscopia e la colonscopia, le indagini endoscopiche e le ecografie.
 
La biochimica clinica
La biochimica clinica studia la variazione dei parametri biochimici dell’organismo; quindi con i cosiddetti esami di laboratorio è possibile studiare i liquidi e i tessuti biologici che costituiscono i sistemi per ricavare informazioni anche a scopo diagnostico. I campioni biologici vengono processati per poter dosare gli elementi presenti al loro interno (analiti).
L’introduzione di nuove strumentazioni e di tecniche originali ha contribuito a migliorare la diagnosi. Inoltre, la conoscenza di nuove molecole o di nuovi meccanismi coinvolti nello sviluppo delle malattie aumenta il possibile numero di accertamenti biochimico-clinici cui è possibile sottoporsi per poter completare un quadro clinico. La ricerca di nuove tecniche biochimiche sempre più  affidabili va di pari passo con l’aumento delle conoscenze a livello molecolare e cellulare.
Oggi è possibile effettuare analisi sempre meno invasive e, inoltre, le tecniche e le metodiche di biologia molecolare sono facilmente applicabili alla clinica; utilizzando, ad esempio, la reazione a catena della polimerasi (PCR), che permette di ottenere molte copie di una molecola di DNA di interesse e le metodologie di manipolazione e di analisi dei geni, consente oggi di diagnosticare le malattie genetiche.
Oltre a queste tecniche innovative esistono anche delle metodologie il cui uso è ormai da tempo consolidato e che continuano a essere strumenti validi per la diagnosi di molte malattie. Ad esempio, è possibile accertare che sia in corso un’infiammazione andando a dosare alcune proteine presenti nel sangue; fra queste, la proteina creattiva (CRP) si accumula durante le infiammazioni batteriche, mentre i livelli di neopterina aumentano nel corso di infezioni scatenate da virus. Un altro indicatore è la velocità di eritreo-sedimentazione (VES), che si riferisce allo stato dei globuli rossi e varia a seconda delle condizioni fisiologiche: aumenta, ad esempio, durante i fenomeni infiammatori e in gravidanza, mentre è bassa nei neonati.
La qualità di bilirubina, un prodotto della degradazione dei globuli rossi, è un parametro utile alla diagnosi di patologie che interessano il fegato; infatti aumenta negli itteri. Per identificare l’infezione da parte del virus dell’epatite C è possibile, invece, ricercare l’RNA virale in circolo o dosare gli anticorpi che il sistema immunitario ha prodotto in seguito all’infezione.
Per quanto riguarda le malattie ai reni, fra gli standard più comunemente utilizzati ci sono i valori di clearance dell’urea e della creatinina. Essa si definisce come la quantità di plasma (la parte liquida del sangue) che viene depurata a livello dei reni nell’unità di tempo. Inoltre, viene spesso effettuato un esame chimico-fisico delle urine, in cui si osservano il colore, la torbidezza, l’odore e l’eventuale presenza di schiuma, vengono misurate le concentrazioni di glucosio (che dovrebbe essere assente) e il pH e la presenza di bilirubine, nitriti (associati alle infezioni batteriche) e proteine. Come ultimo esempio dei numerosi test biochimici utili in diagnostica si ricorda un’analisi molto frequente, l’esame microscopico delle urine; dopo aver eliminato la parte liquida viene osservata al microscopio l’eventuale presenza di elementi cellulari (globuli rossi, globuli bianchi, cellule epiteliali, batteri); ad esempio, la presenza di cellule batteriche è indice di una patologia, perché, normalmente, le urine dovrebbero essere sterili. In seguito l’infezione può essere confermata mediante urinocultura. La presenza di un numero troppo elevato di cellule epiteliali può essere, invece, sintomo di un tumore.
 
La radiodiagnostica
Le tecniche radiologiche permettono di ottenere immagini dell’interno del corpo umano che vengono utilizzate per avere informazioni utili alla diagnosi di patologie. Per questo si parla di radiodiagnostica e di imaging biomedico.
La radiologia sfrutta la proprietà dei raggi X e l’effetto di frenamento  dovuto all’interazione tra le radiazioni e la materia. L’immagine del corpo da studiare viene creata misurando l’attenuazione di un fascio di raggi X che attraversa tale corpo, che varia in modo proporzionale alle caratteristiche (in particolare, alla densità elettronica) dei tessuti attraversati.
La prima tecnica di imaging biomedico inventata, attualmente ancora utilizzata, è la radiografia convenzionale, o radiografia analogica. Messa a punto nel 1895, ha subito numerosi sviluppi, grazie alle innovazioni nel campo digitale e da essa sono nate altre tecniche diagnostiche.
Un suo diretto sviluppo è la radiografia digitale; la nuova modalità di acquisizione delle immagini consente di sfruttare programmi informatici che permettono sia di archiviarle, sia di modificarle; il grande vantaggio per il paziente è che, potendo migliorare le immagini con questi strumenti, è molto più rara l’eventualità di doversi sottoporre a una seconda radiografia perché l’immagine ottenuta dalla prima non è utilizzabile. Inoltre, anche se la tecnica digitale ha una minore risoluzione spaziale l’occhio umano non è in grado di partecipare questa sottile differenza.
Un’ulteriore classificazione distingue i sistemi CR (radiologia computerizzata) e i sistemi DR (digital radiography); i secondi permettono una maggiore rapidità, in quanto l’immagine viene immediatamente ottenuta in digitale, senza bisogno di passaggi intermedi su particolari schermi come nel caso dei sistemi CR.
Nel corso degli anni queste tecniche si sono evolute di continuo, soprattutto grazie all’utilizzo di nuovi materiali.
La stratigrafia (o tomografia, dal greco tómos, strato) è una tecnica radiografica che, a differenza della radiografia convenzionale, permette di analizzare solo lo strato di tessuto d’interesse, eliminando le strutture circostanti. E’ stata, in passato, molto utile per analisi del torace, del mediastino, della laringe e dello scheletro, ma è poco adatta allo studio di aree fini e complicate come l’orecchio interno e può dare degli artefatti, soprattutto nell’analisi di strutture complesse; esistono apparecchi più sofisticati in cui queste problematiche sono ridotte. Rimane comunque lo svantaggio dell’elevata dose di radiazioni cui il paziente deve essere esposto per lungo tempo.
Anche la stratigrafia è stata rivoluzionata dall’utilizzo delle tecniche informatiche, evolvendosi in tomografia computerizzata. Questa è nota anche come tomografia assiale computerizzata o TAC. Le forme più moderne permettono di ottenere più immagini in una sola scansione; inoltre, utilizzando un lettino o una macchina inclinabili, consente di acquisire immagini su più piani e di ottenere, così, rappresentazioni tridimensionali. Infine, permette di ottenere risultati migliori rispetto alla radiologia tradizionale per quanto riguarda i tessuti molli. L’iniezione di un mezzo di contrasto contenente iodio può migliorare la visualizzazione di strutture con densità simili, o della stessa struttura in tempi diversi.
Anche la fluoroscopia si basa sull’utilizzo dei raggi X, ma viene impiegato un fluoroscopio e, quindi, il segnale che è rilevato è fluorescente. Anche in questo caso l’introduzione della digitalizzazione ha permesso di sviluppare la fluoroscopia digitale, che tra gli altri vantaggi ha quello di ridurre la quantità di radiazioni cui viene esposto il paziente.
Infine, anche la scialografia (o sialografia) e la mammografia sono tecniche radiologiche. La prima è utilizzata raramente e consiste nell’iniezione di un liquido di contrasto contenente iodio nel dotto salivare, in modo da poter visualizzare le ghiandole salivari attraverso radiografia; oggi questo metodo è quasi del tutto sostituito dall’ecografia. L’analisi del seno attraverso mammografia comporta, invece, l’esposizione a una bassa dose di raggi X, permettendo comunque di identificare tumori e cisti.
L’uso di raggi X è una forma di radiazione ionizzante, che, in quanto tale, può causare delle mutazioni di DNA, costituisce un potenziale rischio per la salute del paziente. E’, quindi, necessario valutare il rapporto tra i potenziali rischi dell’esposizione e i benefici che l’esame offre. Le dosi di radiazione assorbita dipendono principalmente dalla superficie esposta e dal tempo necessario a svolgere la procedura. Inoltre sono stati effettuati studi sulle ustioni che possono essere prodotte dalle radiazioni assorbite tramite fluroscopia, ma questi danni non sono comuni negli esami fluoroscopici standard.
Oltre alla possibile pericolosità dei raggi X, bisogna anche notare che queste analisi sono qualitativamente meno accurate rispetto alla risonanza magnetica nucleare. Questa, come l’ecografia e la medicina nucleare, non è una tecnica radiologica, ma trova applicazioni simili alla radiografia nell’ambito della diagnostica.
L’imaging a risonanza magnetica (MRI), o tomografia a risonanza magnetica (RMT), o semplice RM è basata sul principio fisico della risonanza magnetica nucleare. L’aggettivo nucleare è utilizzato perché il segnale magnetico è dato dal nucleo dell’atomo, contrariamente a quanto succede nelle radiografie convenzionali, in cui è determinato dagli elettroni che stanno intorno al nucleo; perciò la RM non ha nulla a che fare con la radioattività e, inoltre, non utilizza i raggi X, evitando, così, l’esposizione del paziente a queste radiazioni. A differenza degli altri metodi, le informazioni che si possono ottenere tramite RM permettono di distinguere i vari tessuti in base alla loro composizione biochimica.
La medicina nucleare consente di analizzare la fisiologia di un organo utilizzando una molecola analoga a un componente del metabolismo dei tessuti che lo costituiscono, legata a un elemento chiamato radionuclide, che emette raggi gamma o raggi beta. L’apparecchiatura utilizzata fornisce un’immagine istantanea del radionuclide nel tessuto.
Le evoluzioni dell’imaging a risonanza magnetica sono molte, come l’imaging a risonanza magnetica in diffusione e la risonanza magnetica funzionale. Gli svantaggi dell’utilizzo di questa tecnica sono principalmente i costi e i tempi necessari all’acquisizione delle immagini.
La scintigrafia è un esame di medicina nucleare che, in seguito alla somministrazione di un tracciante radioattivo, studia le caratteristiche dell’organo utilizzando una gammacamera.
Anche nel caso dell’angiografia (dal greco angeion, vaso  e, graphein, rappresentare), un mezzo di contrasto, in questo caso per studiare i vasi sanguigni o linfatici.
Le tecniche angiografiche comprendono la radiografia (nella tecnica dell’angiografia sottrattiva, o DSA da Digital Subtraction Angiography), la tomografia computerizzata, la risonanza magnetica è anche possibile non utilizzare nessun mezzo di contrasto (angiografia a tempo di volo e angiografia a contrasto di fase).
Infine, a seconda del vaso che deve essere visualizzato, l’angiografia prende nomi diversi, come arteriografia o coronarografia.
L’ecografia (o ecotomografia) utilizza, invece, gli ultrasuoni e si basa sul principio dell’emissione dell’eco e della trasmissione delle onde ultrasonore. Gli ultrasuoni utilizzati hanno frequenze comprese tra 2 e 20 MHz; i valori più elevati hanno maggiore potere risolutivo dell’immagine, ma penetrano meno in profondità nel paziente. Il segnale che torna sotto forma de eco viene catturato dallo strumento, che lo converte in immagine calcolando il tempo che l’onda sonora ha impiegato per percorrere il percorso di andata e ritorno e, quindi, la profondità da cui è giunto l’eco. Tuttavia, le ossa ostacolano il passaggio degli ultrasuoni e impediscono di vedere cosa ci sia dietro di esse; il gas, invece, crea un effetto ombra.
 
La diagnostica batteriologica
Le tecniche di diagnostica batteriologica mirano a identificare la causa microbica di una patologia. Gli accertamenti microbiologici nel corso di una malattia prevedono di evidenziare la presenza di un microrganismo e accertare il suo ruolo patogeno e di valutare la risposta del sistema immunitario, che deve essere specifica nei confronti dei microrganismi ritenuti potenzialmente responsabili. La diagnostica diretta isola e identifica il patogeno dimostrando la presenza dei suoi prodotti specifici (tossine, antigeni, DNA o RNA), mentre la diagnostica indiretta cerca le prove di una risposta immunitaria specifica che sia in atto (aumento e caratterizzazione degli anticorpi presenti nel paziente).
Il batterio viene dapprima ricercato analizzando il campione clinico al microscopio; in seguito vengono cercati gli antigeni specifici (molecole del patogeno che scatenano la risposta del sistema immunitario) e, infine, si procede alla coltivazione, che permette l’identificazione del microrganismo sulla base della valutazione di parametri morfologici e funzionali. I campioni clinici che vengono analizzati sono quelli che in pazienti sani dovrebbero essere sterili, ossia non presentare il patogeno; sono il sangue e il midollo, il liquido cefalo rachidiano, il liquido articolare o della cavità pleurica, i tessuti profondi, le vie respiratorie inferiori e le urine (se il campione è raccolto in modo opportuno).
Le procedure convenzionali prevedono la crescita del microrganismo in terreni di isolamento; questi possono contenere, ad esempio, zuccheri diversi, che permettono la crescita selettiva di alcuni batteri, o antibiotici che permettono di identificare microrganismi eventualmente resistenti alla loro azione. In questi terreni è possibile osservare la morfologia delle colonie che si formano in seguito alla moltiplicazione del batterio, l’odore, la capacità di crescita in presenza o assenza di ossigeno e così via dicendo.
I parametri  che influenzano la crescita dei batteri e che possono essere variati per giungere all’identificazione univoca del patogeno sono la temperatura, la presenza di ossigeno, il pH e la pressione osmotica (determinata, ad esempio, dalla concentrazione di zuccheri).
Un altro approccio consente di studiare la capacità del batterio di dar luogo a reazioni chimiche o specifiche attività enzimatiche, mentre altre metodiche consentono un’analisi della sua struttura; ad esempio, attraverso la colorazione di Gram il patogeno viene classificato in base alle caratteristiche della sua parete cellulare. Infine, è possibile effettuare saggi di agglutinazione e studiare i profili di sensibilità.
Accanto a queste procedure convenzionali oggi sono disponibili anche metodi miniaturizzati per seguire reazioni biochimiche convenzionali e sistemi basati sul profilo di utilizzo di substrati (cioè dei nutrienti di cui ha bisogno il batterio), che vengono opportunamente selezionati per avere un quadro completo da analizzare.
 
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