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neurologia

neurologia

DEFINIZIONE

 

La neurologia è quella branca della medicina che studia le patologie inerenti il SNC/Sistema Nervoso Centrale (cervello, cervelletto, tronco encefalico e midollo spinale); il Sistema Periferico Somatico (radici e gangli spinali, plessi e tronchi nervosi) ed il SNA/Sistema Nervoso Periferico Autonomo (gangli simpatici e parasimpatici, plessi extraviscerali ed intraviscerali).

Fino agli anni settanta in Italia la trattazione delle malattie del Sistema Nervoso includeva in un unico "corpus" sia le patologie della mente che le patologie "organiche", per cui la disciplina allora professata era definita "neuropsichiatria".

Anche in seguito alla riforma ispirata da Franco Basaglia, i due ambiti vennero articolati, scientificamente, clinicamente e didatticamente, in neurologia e psichiatria. In tutto il mondo i due ambiti di studio sono solitamente praticati separatamente, indipendentemente dall´esperienza italiana, soprattutto per l´enorme mole di dati e conoscenze che entrambi hanno accumulato negli ultimi 50 anni, e per cui risulta ormai difficile condensarli in un solo ciclo di insegnamento.

 

 

CENNI STORICI

 

Lo sviluppo della Neurologia, forse più di ogni altra branca delle medicina, è stato, nel corso dei secoli, influenzato profondamente dalle condizioni storiche che di volta in volta hanno favorito o limitato il processo del pensiero umano. Il motivo di ciò risiede probabilmente nella stretta contiguità che c’è stata per oltre venti secoli tra filosofia e neurologia: il cervello è sede del pensiero ed il pensiero ha consentito all’uomo la “prometeica” impresa del confronto con la divinità.

Le prime descrizioni del sistema nervoso si riscontrano già nel papiro di Edwin Smith, copia redatta nel 1700 a.C., e consistono in sintetiche descrizioni di traumi cranici.

Ma, come in generale in tutta la medicina convenzionale, i primi tentativi di conoscenza del cervello, scevri da convinzioni magiche o religiose, sono attribuiti a Ippocrate, padre della medicina moderna. A lui, in particolare, si deve l’acquisizione, per noi oggi scontata, del cervello come sede del pensiero (contestata paradossalmente proprio da Aristotele, fondatore della logica occidentale). 

In età romana, importanti progressi furono compiuti non solo grazie all’opera del celebre Galeno, ma anche, successivamente, di Areteo, il quale iniziò a descrivere e catalogare le principali affezioni del cervello, dalla cefalea all’epilessia.

Nel Medioevo, con la dominante unità culturale cristiana che scindeva anima e corpo invitando a porre l’attenzione più sulla prima che sul secondo, ci fu un rallentamento del progresso scientifico. Un rallentamento che però non fermò il sotterraneo fermento di ricerche alchemiche, destinato in pochi secoli a culminare  nel neoplatonismo rinascimentale.

Dall’umanesimo in poi, col progressivo spostarsi del centro d’interesse filosofico dal divino all’umano, assisteremo a un progressivo rifiorire degli studi e delle ricerche sul cervello, grazie anche alla rivoluzione operata da Andrea Vesalio (1514-1564), il fondatore dell’anatomia moderna. 

Nel Seicento nasce il termine neurologia, coniato da Thomas Willis, al quale si deve la prima completa descrizione del sistema nervoso nel suo testo “Cerebri Anatome”, con una classificazione dei nervi cranici in dieci paia e una descrizione molto dettagliata della disposizione dei vasi alla base del cranio (il Poligono di Willis). Contribuì anche alla terminologia medica, coniando la parola Neurologia per indicare la disciplina che studia il sistema nervoso, ed il termine corpo striato per i gangli della base. 

Il medico filosofo francese Renè Descartes, conosciuto in Italia come Cartesio, riteneva di poter descrivere l’attività nervosa in termini meccanici: le sensazioni avevano luogo quando la stimolazione di un nervo sensitivo, afferente ai ventricoli cerebrali, apriva una sorta di valvola che consentiva allo spirito di fuoriuscire lungo i nervi motori producendo il movimento.

Albrecht Von Haller (1708-1777) distinse chiaramente l’irritabilità o contrattilità dalla sensibilità. Questi concetti diedero inizio alla moderna fisiologia del sistema nervoso. Il fenomeno dell’azione riflessa fu approfondito da Robert Whytt (1714-1766) con una serie di osservazioni sulla rana. 

L’elettrofisiologia nacque grazie agli esperimenti di Luigi Galvani (1737-1798) sulla rana. La dimostrazione dell’elettricità animale fece cadere l’antica ipotesi che identificava nello spirito animale l’energia attivante il sistema nervoso. 

Giovan Battista Morgagni (1682-1771) pose i fondamenti della moderna neuropatologia descrivendo l’idrocefalo, i tumori, la paralisi cerebrale infantile. Domenico Cotugno invece fece un’accurata descrizione del liquido cerebrospinale.

Il progresso della Neurologia, sia in ambito clinico che nella ricerca di base, fu nell’800 imponente. Essenziali furono infatti le applicazioni delle numerose innovazioni tecnologiche che si resero via via disponibili nel corso del secolo: dall’introduzione delle lenti acromatiche, che permisero la correzione di numerosi errori nello studio istologico del sistema nervoso, all’invenzione dell’obiettivo ad immersione; dall’impiego delle tecniche di fissazione tissutale, prima con alcool, più tardi con formaldeide, all’uso del microtomo; dall’applicazione delle colorazioni selettive del tessuto nervoso, all’introduzione dello studio della degenerazione delle fibre per ricostruire le complesse connessioni delle vie nervose. 

Nei primi anni del XIX secolo, Luigi Rolando fece un’accurata descrizione delle circonvoluzioni cerebrali e della scissura omonima. Gli studi sulla funzione motoria delle radici anteriori da parte di Charles Bell e portati a compimento da Megendie che descrisse la funzione sensitiva delle radici posteriori, furono acquisizioni di notevole importanza in questo secolo.  

Anche nell’ambito della neuroistologia le scoperte si susseguirono rapidamente. Theodor Schwann (1810-1882) descrisse, nel 1838, la guaina mielinica; un anno prima, Johannes Purkinje (1787-1869) aveva identificato le cellule nervose nel cervelletto. Nel 1850 August Walzer (1816-1870) diede la dimostrazione che la sezione di un fascicolo nervoso provocava la degenerazione del suo tratto distale; questa scoperta fornì la base per lo studio del decorso delle vie nervose. 

Hainrich Waldeyer (1827-1921) sostenne il concetto dell’autonomia delle singole cellule nervose; a lui si deve la descrizione dell’unità strutturale di base del sistema nervoso che egli denominò “neurone”. L’ipotesi del neurone inteso come cellula individuale venne anche sostenuta e confermata da Santiago Ramon y Cajal (1852-1934) che smentì quindi la teoria di Camillo Golgi (1843-1926) in cui si suggeriva che le cellule nervose fossero interconnesse formando una sorta di reticolo diffuso privo di soluzione di continuità.

Nell’ultimo secolo si accentua la suddivisione specialistica degli ambiti di indagine e al tempo stesso si sviluppa un fecondo intersecarsi di apporti interdisciplinari. L’introduzione di una nuova scoperta giunge a influenzare in maniera determinante alcune discipline, o addirittura a originarne di nuove. Basti ricordare le vastissime ricadute, anche in neurologia, della scoperta dei raggi X nel 1896 da parte di William Roentgen; o dell’ipotesi avanzata e poi verificata da Paul Ehrlich della possibilità di attuale una sterilisatio magna in grado di distruggere selettivamente gli agenti patogeni all’interno dell’organismo umano senza danneggiarne le cellule (impiego nel 1909 del primo chemioterapico, il Salvarsan, nelle cura della lue). 

Questa realtà si origina con la possibilità di diffondere e confrontare l’informazione in maniera sempre più celere e capillare: a partire dall’invenzione quattrocentesca della stampa, al libro si sono via via affiancati modi più rapidi e, recentemente, interattivi per l’esposizione dei dati ottenuti in tempo reale: l’articolo, il congresso, il mezzo audiovisivo, la rete informatica. 

E’ impensabile considerare, anche solo brevemente, gli sviluppi in cui il sapere neurologico è andato suddividendosi. Basti considerare solo qualche aspetto saliente. 

Tra la fine del XIX secolo e i primi decenni del XX secolo la natura chimica dell’impulso nervoso viene dimostrata da Charles Scherrington (1857-1952), che conia il termine “sinapsi” e da Otto Loewi e Henry Dale, che in una serie di lavori pubblicati fra il 1914 e il 1936 identificano l’acetilcolina. 

Nasce la neurofarmacologia, che renderà curabili numerose affezioni proprio utilizzando in gran parte farmaci che agiscono sulla neurotrasmissione. Basti ricordare la rivoluzione terapeutica verificatasi nella cura dei due malattie: l’epilessia ed il morbo di Parkinson.

 

 

PRESENZA IN ITALIA ED EFFICACIA SULLA POPOLAZIONE

 

Risulta molto complicato fornire un quadro completo in tal senso, proviamo a proporre una sintesi dei casi più diffusi.

Ogni anno in Europa le malattie mentali colpiscono un cittadino su quattro. Solo la depressione interessa più di 18 milioni di persone. E´ quanto emerge dalla lettura del Libro Verde adottato dalla Commissione Europea. Secondo quanto rileva la Commissione, il numero di suicidi, a causa di disturbi psichici è maggiore di quello delle vittime per incidenti stradali. Inoltre la depressione, tra i principali disturbi, colpisce ogni anno oltre il 6% della popolazione europea.

Sono 600 mila i malati di Alzheimer. Tanti sono gli italiani che soffrono di questa terribile malattia neurodegenerativa che, nel nostro Paese, conta ben 80 mila nuovi casi l´anno. Numeri destinati a salire, tanto che gli esperti sostengono che nel 2025 i malati di Alzheimer potrebbero addirittura raddoppiare considerando il progressivo invecchiamento della popolazione. Una vera e propria bomba a orologeria, dunque, che dovrebbe imporre ai governi politiche sanitarie che tengano conto del problema e delle risorse necessarie per affrontarlo. Intanto, per garantire ai malati la miglior cura possibile e la migliore qualità di vita, un team tutto italiano di epidemiologi, geriatri, neurologi e psichiatri ha messo a punto le prime linee guida ´made in Italy´ sulla malattia. Punti fermi: diagnosi tempestiva e trattamento farmacologico costante e completo. Ma anche terapie non convenzionali come musicoterapia e aromaterapia, nonché una rete di servizi che consenta al malato di gestire al meglio il decorso della malattia, e ai familiari di non essere lasciati soli a fronteggiare una patologia con cui è davvero difficile fare i conti.

 

Epilessia

Ne sono affetti circa 500.000 italiani: ogni anno vengono diagnosticati almeno 30.000 nuovi casi. Nonostante i numeri, l’epilessia è ancora una patologia sconosciuta. A denunciare la situazione è la LICE (Lega Italiana Contro l’Epilessia). I pregiudizi sono ancora molti e quel che è peggio è che a risentirne sono maggiormente i bambini e gli adolescenti. Nei tre quarti dei casi infatti, l’insorgenza della malattia avviene prima dei 20 anni, per lo più in età scolare. Per questo l’associazione ha deciso di far conoscere i dati di una ricerca Doxa condotta al riguardo su 600 insegnanti delle scuole primarie e secondarie inferiori. Il  99,7% degli intervistati ha affermato di conoscere la malattia, il 75% dei quali per esperienza diretta (parenti, alunni, conoscenti).

Purtroppo però questa  conoscenza si è rivelata nei contenuti piuttosto limitata. Il 60% dei docenti ritiene ancora che l’epilessia sia una patologia rarissima, per lo più ereditaria ed inguaribile. Il 64% di loro afferma di non sapere come comportarsi di fronte ad una crisi epilettica e, cosa ancora peggiore, il 58 % degli insegnanti effettuerebbe in caso di bisogno manovre assolutamente errate, come mettere qualcosa in bocca al bimbo o tenerlo fermo.

 

Distrofie muscolari

Le distrofie muscolari sono disordini miogenici ereditari caratterizzati da miastenia e degenerazione muscolare progressiva. Tali malattie possono essere suddivise in diversi gruppi a seconda della distribuzione della debolezza muscolare: forme di Duchenne e Becker, forma di Emery-Dreifuss, forme distali, facio-scapolo-omerali, oculofaringee. In alcune forme anche il cuore può essere gravemente compromesso. I tassi annuali medi di incidenza della distrofia muscolare di Duchenne sono compresi tra 19 e 29,5 casi per 100.000 maschi nati vivi, i tassi di prevalenza tra 1.7 e 7.1 casi per 100.000 abitanti. La frequenza della distrofia muscolare tipo Becker per la quale esistono scarse evidenze, sembra esser da 4 a 10 volte minore di quella tipo Duchenne. L’incidenza varia da 2.5 a 6.7 casi per 100.000 maschi nati vivi e la prevalenza da 0.1 a 1.3 casi per 100.000 abitanti. La malattia di Duchenne, che rappresenta la forma più comune di distrofia muscolare, è dovuta ad una mutazione del gene che codifica per la proteina distrofina nel cromosoma X. La malattia si manifesta nell’infanzia, colpisce il muscolo scheletrico determinando degenerazione delle fibre muscolari, paralisi progressiva e morte precoce, che sopravviene in genere per complicanze respiratorie. A parte il miglioramento del livello di assistenza (che consente oggi di prolungare la sopravvivenza dei pazienti fino alla terza decade di vita, grazie soprattutto all’assistenza della funzionalità respiratoria), al momento non esiste nessuna terapia efficace per questa malattia. La ricerca scientifica è orientata verso la terapia cellulare e genica. Studi sperimentali condotti nel cane golden retriever (il miglior modello sperimentale disponibile per questa malattia) hanno dimostrato che la somministrazione di mesoangioblasti (cellule staminali del comparto vascolare) ha un effetto benefico sull’espressione di distrofina, sulla morfologia e sulla funzionalità muscolare. I mesoangioblasti rappresentano quindi dei candidati per una possibile terapia cellulare della distrofia muscolare. Negli ultimi anni sono stati condotti anche diversi studi di terapia genica basati sull’uso di virus adeno-associati, plasmidi e oligonucleotidi antisenso. Allo stato attuale, tuttavia, l’approccio ideale di terapia genica per le distrofie muscolari resta da definire.

 

Locked-in sindrome (LIS)

La definizione di Locked-in sindrome (LIS) è stata coniata negli anni ’60 per indicare una condizione neurologica associata ad infarto della regione anteriore del ponte e caratterizzata da normale stato di vigilanza, anartria, paralisi subtotale dei nervi cranici e quadriplegia. Il termine indica appunto lo stato del paziente che, in pieno stato di coscienza, è letteramente “imprigionato” in un corpo incapace di reagire e comunicare, ad eccezione della possibilità di aprire e chiudere le palpebre. Oltre alla classica origine vascolare, che è quella associata alla prognosi peggiore, la LIS può anche essere causata da malattie quali sindrome di Guillain-Barré, sclerosi laterale amiotrofica, miastenia, poliomelite e grave ipofosfatemia. A parte il trattamento standard della condizione clinica di base, l’approccio terapeutico alla LIS consiste nell’assistenza clinica intensiva e nella riabilitazione (supporto respiratorio, fisioterapia, logopedia, riabilitazione alla deglutizione, ecc.).

 

Sclerosi laterale amiotrofica (SLA)

La SLA è una malattia neurologica rapidamente letale ed attualmente incurabile, caratterizzata dal punto vista anatomo-patologico da una degenerazione selettiva dei motoneuroni spinali, bulbari e corticali e, clinicamente, da fascicolazioni, atrofia muscolare ingravescente, paraparesi spastica, disartria, difficoltà a masticare e deglutire, disturbi respiratori e sincope cardiaca. L’incidenza media della SLA è di circa 2-3 casi per 100.000 abitanti mentre la prevalenza è pari a circa 4-6 casi per 100.000 abitanti . La patologia è altamente letale e circa il 50% dei pazienti muore entro 3-5 anni. Sebbene negli ultimi anni siano stati sperimentati in clinica numerosi trattamenti che si erano rivelati efficaci nei modelli animali, tra questi solo il riluzolo, l’unico farmaco approvato con l’indicazione in questa malattia, ha mostrato una sia pur modestissima efficacia nei pazienti. Nel mese di febbraio del 2008 sono stati pubblicati i risultati di uno studio clinico pilota, condotto in Italia, su 44 pazienti affetti da SLA e con una durata della malattia inferiore a 5 anni. Sedici pazienti erano trattati con sali di litio e riluzolo, 28 con solo riluzolo. A 15 mesi il gruppo dei pazienti trattati con riluzolo e sali di litio ha mostrato un aumento significativo della sopravvivenza (circa + 30%) e un rallentamento della progressione della malattia rispetto al gruppo dei pazienti trattati con solo riluzolo. L’Istituto Superiore di sanità sta attualmente coordinando uno studio clinico multicentrico di fase III per chiarire il reale potenziale terapeutico dei sali di litio nella SLA. Altri potenziali approcci terapeutici che vengono attualmente presi in considerazione nella SLA comprendono la terapia cellulare (impianto di cellule staminali mesenchimali all’interno del midollo spinale, o iniezione periferica dopo irradiazione) e la somministrazione di fattori trofici tramite terapia genica o trapianto cellulare.

 

Atrofia muscolare spinale

L’atrofia muscolare spinale (AMS) è una malattia neuromuscolare dell’infanzia e dell’adolescenza causata dalla degenerazione delle cellule del corno anteriore del midollo e caratterizzata da debolezza muscolare progressiva. La malattia si trasmette con carattere autosomico recessivo ed è dovuta alla mutazione o alla delezione del gene SMN1 (Survival Motor Neuron). L’incidenza varia da 1:6.000 a 1:10.000 casi all’anno. L’andamento tipico è rappresentato da ipostenia degli arti, più prossimale che distale, con coinvolgimento più precoce degli arti inferiori. In genere sono colpiti anche i muscoli intercostali, e possono essere presenti anche tremori delle dita e fascicolazioni della lingua. La sopravvivenza dipende dalle funzionalità respiratoria. Esistono tre tipi principali di AMS. Il tipo I (che rappresenta la forma più comune, nota anche come AMS acuta o malattia di Werdnig-Hoffmann), si manifesta entro i primi 6 mesi di vita ed è caratterizzata da ipostenia grave e progressiva e da ipotonia. I bambini colpiti dalla malattia non acquisiranno mai la capicità di sedersi senza supporto e, in assenza di supporto intensivo, muoiono entro i due anni di vita. Il tipo II è una forma intermedia (forma giovanile, o cronica) che si manifesta tra i 6 e i 18 mesi. I bambini colpiti riescono a sedersi in maniera indipendente, ma non saranno mai in grado di camminare ed in genere presentano complicanze polmonari e ortopediche. I pazienti possono sopravvivere fino all’età dell’adolescenza ed anche oltre. Il tipo III (malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander) si manifesta dopo i 18 mesi di vita, non compromette necessariamente la deambulazione e può associarsi ad un’aspettativa di vita normale. Diverse terapie sperimentali sono state testate nella AMS, tra cui riluzolo, TRH, gabapentina, fenilbutirrato, creatina, creatinina, valproato, salbutamolo, idrossiurea. Al momento attuale, tuttavia, nessuno di questi trattamenti si è confermato efficace in trial randomizzati e controllati.

 

Sclerosi multipla in fase avanzata

I tassi di prevalenza per sclerosi multipla sono compresi in Italia tra 30 e 60 casi per 100.000 abitanti . I tassi di incidenza risultano compresi tra 1.8 e 3.5 casi di sclerosi multipla definita e probabile per 100.000 esposti per anno. La sclerosi multipla (SM) e’ una malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale che causa deficit neurologici di tipo motorio, sensoriale e, in alcuni casi, cognitivo. Attualmente, si stima che circa l’85% delle persone con sclerosi multipla ha una forma di malattia caratterizzata da periodi di benessere alternati a periodi di ricaduta neurologica (SM recidivante-remittente), mentre circa il 10% è affetto da una forma caratterizzata dal progressivo deterioramento delle funzioni, senza remissioni (SM primaria-progressiva). Dopo alcuni anni di malattia, l’80% delle persone con SM remissiva-remittente sviluppano una fase progressiva detta secondaria. Nessuna delle terapie immunosoppressive e immunomodulatorie utilizzate per trattare la SM recidivante-remittente e’ efficace nelle forme progressive, probabilmente perche’ in queste ultime la componente neurodegenerativa predomina rispetto alla componente infiammatoria. La ricerca scientifica e’ orientata a comprendere i meccanismi implicati nei processi neurodegenerativi, a individuare marcatori biologici e di risonanza magnetica con valore predittivo per l’evoluzione della malattia e la risposta ai trattamenti, e a identificare i fattori di rischio genetici e ambientali implicati nello sviluppo e nel decorso clinico della SM.

 

 

SCUOLE DI FORMAZIONE, UNIVERSITA’ E CORSI DI AGGIORNAMENTO

 

Per accedere alla professione di neurologo è necessario prima laurearsi in medicina e chirurgia e successivamente entrare a far parte delle numerose Scuole di Specializzazione organizzate presso le Università italiane, che nel dettaglio sono quelle di:

Pavia, Verona, Messina, Roma Campus Bio-medico, Bari, Brescia, Bologna, Cagliari, Catania, Catanzaro, Chieti, Ferrara, Firenze, Genova, L’Aquila, Milano, Milano Bicocca, Milano S. Raffaele, Modena, Napoli Federico II, Napoli, Padova, Palermo, Parma, Piemonte Orientale con sede a Novara, Perugia, Pisa, Roma Tor Vergata, Roma La Sapienza, Roma Cattolica, Siena, Torino, Trieste, Foggia, Università Politecnica delle Marche con sede ad Ancona, Udine.

 

 

TRATTATO DESCRITTIVO

 

La parola cervello ha subìto nel corso della storia della medicina diverse variazioni semantiche, a cui non son corrisposti identici viraggi nel linguaggio comune. Ulteriore confusione è ingenerata anche dalla scarsa conoscenza dell´uso che della parola viene fatta nella letteratura scientifica anglosassone, nella quale, tra l´altro, si utilizzano abbondantemente anche i corrispettivi latini o greci.                                        

Quindi, comunemente, per "cervello" si può intendere l´insieme delle parti del sistema nervoso centrale contenute nella scatola cranica, denominate più propriamente encefalo. In campo scientifico la parola cervello invece indica l´insieme di telencefalo e diencefalo, in embriologia conosciuto anche come prosencefalo.

Il cervello è diviso in due metà (emisferi) da un solco: abbiamo così emisfero destro ed emisfero sinistro. La sostanza grigia è l´insieme dei corpi dei neuroni, dai quali originano le fibre nervose. Queste fibre determinano la sostanza bianca, che è composta dai cordoni di fibre nervose.

Ognuno dei due emisferi svolge quindi dei compiti unici per questo motivo possiamo definirli gli specialisti del cervello.

L´emisfero sinistro, essendo quello razionale, è sede del conscio ed elabora quindi le informazioni vitali a breve termine.

L´emisfero destro, invece, è sede dell´inconscio (per definirlo come diceva Freud “è quella parte di cervello che fa cose di cui non mi accorgo”) ed elabora informazioni a medio e lungo termine.

I due emisferi sono infine messi in comunicazione dal corpo calloso. Il corpo calloso è una voluminosa lamina approfondita nella scissura interemisferica, a decorso sagittale ed incurvata alle estremità anteriore e posteriore, costituito da fibre tese trasversalmente fra i due emisferi. 

 

Cos´è la corteccia celebrale

La corteccia cerebrale, la sostanza grigia che ricopre gli emisferi, pur avendo uno spessore di soli tre millimetri, è la parte distintiva del cervello umano: è molto più grande e complessa nell´uomo che in qualsiasi altro animale. Le più significative doti del nostro cervello sono realizzate dalla corteccia: è qui che si organizzano le informazioni pervenute, si immagazzinano le esperienze, si comprende il linguaggio, si ascolta la musica e si guardano le immagini. Il nostro stesso pensiero, dunque, ha origine dalla corteccia cerebrale.

 

I quattro lobi e la loro funzione 

La corteccia è formata da strati di neuroni e da un labirinto di circonvoluzioni, tra cui si distinguono due solchi principali. Questi, a loro volta, permettono di suddividere ciascun emisfero della corteccia in quattro lobi, ognuno dei quali presiede a funzioni specifiche e differenziate. I lobi frontali sono quelli più sviluppati ed estesi: dirigono gran parte dell´attività del cervello. Sono implicati in ogni forma di elaborazione del pensiero, nei processi decisionali, nella risoluzione dei problemi, nella pianificazione e nella creatività. Presiedono anche al controllo muscolare. I lobi temporali, posti dietro alle tempie, sono responsabili dell´udito, ma sono anche implicati nelle funzioni della memoria e nell´elaborazione delle emozioni. I lobi parietali presiedono alla ricezione e all´elaborazione delle informazioni sensoriali che provengono da tutto il corpo. E´ qui che "montiamo" la visione del nostro mondo, unendo le lettere in parole e le parole in frasi, pensieri, concetti. I lobi occipitali, infine, posti nella parte posteriore di ogni emisfero, sono implicati nella visione.

La zona dove i quattro lobi si incontrano è la principale area del cervello dove avviene l´integrazione delle informazioni sensoriali. Si introduce qui un concetto fondamentale nelle Neuroscienze: quello della segregazione funzionale, secondo cui ogni parte del Sistema Nervoso ha una specifica funzione, e solo la corretta integrazione di tutte le parti ne garantisce quindi un adeguato funzionamento.

 

I neuroni

Un tipico neurone assomiglia al bulbo di un fiore: dal terreno, attraverso le radici corte e ramificate (i dendriti), arrivano al nucleo del bulbo le sostanze nutritive. Qui esse vengono organizzate, rielaborate, selezionate ed integrate, fino a che non sono pronte per essere riutilizzate, spedite lungo il gambo del nostro fiore, l´assone. Le sostanze nutritive in questo caso sono gli impulsi elettrochimici provenienti da tutti i bulbi vicini del nostro giardino.

Gli impulsi nervosi trasmessi dai neuroni sono impulsi di natura chimica ed elettrica. 

Il flusso di cariche elettriche si trasmette poiché la membrana cellulare del neurone, la parte più esterna del nostro bulbo, subisce una modifica della propria carica elettrica: dalla situazione a riposo, la membrana assume una carica elettrica positiva. Lo spostamento delle cariche positive provoca una reazione a catena e il conseguente spostamento dell´impulso nervoso attraverso i bulbi.                                                    

Arrivato all´estremità di un neurone, l´impulso nervoso provoca la liberazione di neurotrasmettitori e questo processo viene chiamato trasmissione sinaptica. I neurotrasmettitori sono sostanze chimiche e ormoni, ognuno dei quali contiene un preciso messaggio da trasmettere e possiede un ruolo specifico nella funzione cerebrale e nel comportamento. Possono essere paragonati ai fertilizzanti che nel terreno si legano chimicamente alle fibre vegetali dei bulbi: ogni fertilizzante è però altamente specifico, è come avesse il potere di far diventare il futuro fiore una rosa, piuttosto che una margherita o una viola. Attraverso questo complesso processo chimico ed elettrico, il Sistema Nervoso riceve dai differenti organi di senso milioni di informazioni, le integra e determina quale risposta dovrà essere data dall´organismo.

 

La mente

Il termine mente, invece, è comunemente utilizzato per descrivere l´insieme delle funzioni superiori del cervello e, in particolare, quelle di cui si può avere soggettivamente coscienza in diverso grado, quali la ragione, la memoria, l’intuizione, la volontà, la sensazione e l’emozione. Sebbene molte specie animali condividano con l’uomo alcune di queste facoltà, il termine è di solito impiegato a proposito degli esseri umani.

All´utilizzo in senso tecnico neurofisiologico si è anche affiancato un utilizzo di tipo metafisico. In tale prospettiva la Mente diventa qualche cosa di divino e tale presunta entità sovrannaturale, come ad esempio nell’espressione "la mente di Dio", assume qualità pensanti che alludono a un mente superiore com´era il Dio di Spinoza.

 

Il sistema nervoso 

Il sistema nervoso centrale (SNC) o nevrasse è quella parte del sistema nervoso gerarchizzato dei bilateri che elabora gli stimoli provenienti dal sistema nervoso periferico. Il sistema nervoso centrale può essere diviso in due parti essenziali: l´encefalo e il midollo spinale. Questa divisione ha valore sia per l´uomo che per altri mammiferi, anche se l´uomo ha il cervello più sviluppato a parità di peso corporeo.

L´encefalo è racchiuso dentro la scatola cranica mentre il midollo spinale è contenuto nel canale vertebrale. L´encefalo a sua volta si può dividere in tre parti definite rispettivamente:

- il cervello propriamente detto, che contiene il diencefalo (cui appartengono l´ipotalamo, l´ipofisi, il talamo e l´epitalamo) e il telencefalo (cui appartengono gli emisferi cerebrali, che sono costituiti dalla corteccia cerebrale, l´ippocampo e le strutture comuni ai due emisferi, il corpo calloso, il fornice, la commissura anteriore, il setto pellucido);

-  il mesencefalo (cui appartengono i peduncoli cerebrali e la lamina quadrigemina);

-  il romboencefalo (cui appartengono il cervelletto, il ponte di Varolio e il bulbo).

Il midollo spinale a sua volta si divide in diverse parti: cervicale, toracico, lombare e sacrale. L´encefalo è situato nella scatola cranica avvolto fra le meningi, le quali, al loro interno, contengono un liquido protettivo, il liquido cefalorachidiano o liquor.

Sviluppo del sistema nervoso 

Intorno al sedicesimo giorno di vita si forma la placca neurale; col passare dei giorni la placca si allarga e poi si piega dorsalmente dando origine così alla doccia neurale. Verso il ventunesimo giorno la doccia neurale si chiude formando il tubo neurale. Nei giorni successivi la parte rostale (anteriore) del tubo neurale si allarga per formare tre vescicole: il prosencefalo, il mesencefalo e il romboencefalo.                              

Durante la settima settimana di vita dal prosencefalo si formano il telencefalo (formato dagli emisferi cerebrali e da parte dei gangli della base) e il diencefalo (costituito dal talamo, l´ipotalamo, le neuroipofisi e la retina). Nelle settimane e nei mesi successivi dal romboencefalo si formano il metencefalo (formato dal ponte e dal cervelletto) e il mielencefalo (costituito dal bulbo o midollo allungato). 

A due anni dalla nascita il sistema nervoso ha raggiunto circa l´80% delle dimensioni adulte.                        

Durante la vita intrauterina si formano circa duecentocinquantamila neuroni al minuto. Contrariamente, al momento della nascita la duplicazione neuronale si arresta (eccezione fatta per i neuroni olfattivi presenti a livello dell´area olfattiva, posta caudalmente alla lamina cribrosa dell´osso etmoide); non s´interrompe però la crescita cerebrale in quanto le cellule gliali continuano a crescere.

 

Le malattie a genesi infettive

La meningite

La meningite è una malattia infiammatoria delle membrane che rivestono l´encefalo, principalmente pia madre ed aracnoide, e del liquido cerebro-spinale (liquor). La causa può essere infettiva (batteri, virus, miceti, parassiti) o anche un agente chimico o fisico. È possibile anche che una rispostaflogistica meningea venga in risposta ad una invasione da parte di neoplasie o nel corso di malattie autoimmuni.

Si riconosce la meningite acuta e la meningite cronica: è definita acuta se il quadro clinico si completa nell´arco di ore o giorni, mentre è cronica quella con sintomatologia che si protrae per settimane o mesi. La mortalità varia chiaramente in rapporto all´agente infettante e in generale la forma virale è più benigna, mentre quella batterica ha mortalità significativamente maggiore. Oltre a mettere a rischio la vita, la meningite può causare gravi sequele neurologiche: la forma da Haemophilus influenzae tipo B ha mortalità molto bassa ma causa deficit intellettivi in oltre il 30% dei bambini colpiti, mentre la meningite pneumococcica, gravata da alto tasso di letalità, solo raramente lascia esiti nei sopravvissuti.        

Il quadro clinico varia molto in base all´età ed in particolare può essere molto atipico alle età estreme della vita.

La sintomatologia tipica nell´adulto è costituita da:

- sintomi soggettivi (cefalea, mialgie, fotofobia, vomito anche senza assunzione di cibo);

- segni obiettivi (febbre elevata, alterazioni di coscienza, rigidità nucale, segno di Brudzinski e di Lasague).

Possono poi essere presenti crisi convulsive generalizzate, deficit di nervi cranici e raramente segni di lesione piramidale. Un paziente con meningite è estremamente sofferente, iperestetico ed a volte assume a letto la posizione a "cane di fucile", in decubito laterale con ginocchia flesse e capo iperesteso.              

Chiaramente poi ci sono i segni della malattia di base, batterica o virale, di cui la meningite può essere una complicanza: nella forma meningococcica si associa un quadro di setticemia, con alterazioni della coagulazione, petecchie, emorragie; le forme da Pneumococco e Haemophilus influenzae fanno spesso seguito a otite purulenta; nelle forme croniche spesso sono più rilevanti i segni di ipertensione endocranica. 

Nell´anziano e nel bambino piccolo il tutto è spesso molto sfumato: febbre scarsa, così come i segni meningei, mentre può essere importante l´alterazione di coscienza.

 

Encefalite

L´Encefalite è una malattia infiammatoria acuta diffusa del cervello dovuta ad un´invasione virale diretta oppure ad un processo di ipersensibilità nei confronti di un virus o di altre proteine estranee. A differenza della cerebrite (che è un processo infiammatorio focale che colpisce solo una porzione dell´encefalo), l´encefalite colpisce l´encefalo in maniera diffusa. Quando un´ encefalite coinvolge le meningi si ha il quadro di meningo-encefalite. Quando un´encefalite coinvolge il midollo si parla di encefalo-mielite.

 

Sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM), chiamata anche sclerosi a placche, è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante, a patogenesi autoimmune, che colpisce il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale).                                            

La grande variabilità dei sintomi che la caratterizzano è conseguenza di un processo di degenerazione della mielina, da cui il termine demielinizzante (o mielinoclastica). La mielina costituisce la guaina che riveste parte del corpo dei neuroni permettendo la trasmissione rapida e integra degli impulsi nervosi. Se in uno stato di normalità le informazioni nelle fibre nervose sono trasmesse a 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5 m/s. La mielinizzazione degli assoni è un processo che comincia nel quinto mese di vita fetale, ha un picco intorno ai sei-otto mesi di età e si protrae fino ai 2 anni, raramente fino ai 10. Nell´individuo adulto in seguito a distruzione delle guaine mieliniche, non si ha una nuova mielinizzazione.                                                                      

Nel corso della malattia la distruzione delle guaine mieliniche causa il blocco o rallentamento degli impulsi che vanno dal sistema nervoso centrale verso le diverse parti del corpo e viceversa. Le aree in cui la mielina è stata danneggiata vengono anche dette placche; da ciò deriva l´appellativo sclerosi a placche.

Le placche sono definite multifocali:

-in senso spaziale: possono comparire in diverse aree del sistema nervoso centrale,

-in senso temporale: alcune placche regrediscono completamente ma in generale il numero di lesioni aumenta nel tempo.

Ad un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile alla malattia, ma la superficie del midollo spinale può presentare delle irregolarità evidenti.

Alla dissezione, nel cervello si evidenziano lesioni disseminate (placche di demielinizzazione) che possono risultare lievemente depresse e che spiccano, nel contesto della sostanza bianca, per il colore rosa o grigio. Le placche hanno una dimensione che può variare da frazioni di millimetro a qualche centimetro. I peduncoli cerebellari sono una sede frequente di comparsa di placche di demielinizzazione.

Le placche più recenti hanno un colorito rosaceo, sono molli o gelatinose e con contorni sfumati. Si presentano edematose e infiammate (placca acuta attiva). Col passare del tempo ai segni di flogosi si associa la distruzione della mielina (placca cronica attiva) con successiva evoluzione terminale in area cicatriziale con intensa gliosi astrocitaria reattiva (placca cronica silente) caratterizzata da consistenza più dura rispetto al parenchima circostante, colore grigiastro e contorni ben definiti.

Le cellule microgliali svolgono la funzione di APC ossia di cellule che presentano l´antigene e danno inizio alla reazione infiammatoria contro la mielina sostenuta da numerosi tipi cellulari:

-linfociti T autoreattivi (in particolare CD8+) attivati; giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera ematoencefalica. Producono citochine pro infiammatorie come INF e TNFa;

- monociti; giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera ematoencefalica; fagocitano i frammenti di mielina;

-linfociti B residenti; producono anticorpi;

-polimorfonucleati liberano sostanze citotossiche e citolitiche.

La mielina si disgrega in frammenti che vengono successivamente fagocitati da macrofagi e cellule della microglia attivata. Si assiste ad una proliferazione e attivazione di precursorioligodendrogliali che tentano senza successo di rigenerare la guaina mielinica.                                                                          

Le lesioni distruggono la mielina ma lasciano essenzialmente intatte le strutture nervose. Gli assoni dei neuroni possono presentare delle deformazioni (ispessimenti) alternati a tratti con spessore regolare (aspetto "moniliforme") ma non vengono mai interrotti. I vasi sanguigni che si trovano in corrispondenza o alla periferia della placca presentano quasi sempre alterazioni della permeabilità e successivo ispessimento parietale talora accompagnati dalla presenza di trombi. La modifica della permeabilità dei vasi determina quindi un´alterazione locale della permeabilità della barriera ematoencefalica che favorisce il passaggio di cellule del sistema immunitario dal sangue al tessuto cerebrale.                                                        

Caratteristica è anche la distribuzione topografica delle lesioni: si localizzano prevalentemente a livello periventricolare (limitatamente alla zona in cui le vene subependimali circondano i ventricoli) al corpo calloso e alla sostanza bianca del cervelletto.

Altre strutture frequentemente colpite sono i nervi ottici, il chiasma ottico e il midollo spinale.

Eccezionalmente alcune lesioni più vecchie vanno incontro a cavitazione: questo reperto indica che il processo patologico ha interessato non solo la mielina e gli assoni, ma anche i tessuti di sostegno e i vasi sanguigni.

 

Malattie tumorali 

I tumori primari del sistema nervoso centrale comprendono un variegato insieme di entità patologiche, ciascuna con una sua distinta storia naturale. Per il fatto che i tumori della glia costituiscono da soli quasi il 40% di tutti i tumori di cui ci stiamo occupando, possiamo operare una prima distinzione tra tumori gliali (gliomi) e tumori non gliali.

I gliomi più comuni sono gli astrocitomi (che originano dalle cellule astrocitiche della glia), gli oligodendrogliomi (dalle cellule oligodendrogliali) e gli ependimomi (dalle cellule ependimali).

I tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC) sono relativamente rari, in quanto rappresentano circa il 2% di tutti i tumori maligni, ma sono una fonte non comune di alta morbosità e mortalità. Negli Stati Uniti vengono diagnosticati annualmente circa 43.800 nuovi casi di tumori cerebrali (ad istologia benigna e maligna) e 3.410 riguardano bambini ed adolescenti. Di tutti questi nuovi pazienti, circa 12.760 moriranno. L’incidenza dei tumori cerebrali è di 14,8 nuovi casi all’anno su 100.000 abitanti, di cui circa la metà sono istologicamente benigni. Questi ultimi, se non suscettibili di essere operati chirurgicamente o di venir sottoposti a radioterapia possono risultare mortali a causa della progressiva crescita nello spazio chiuso della scatola cranica. Le femmine presentano un’incidenza leggermente più alta dei maschi (15,1 rispetto a 14,3 nuovi casi all’anno su 100.000 abitanti), probabilmente per la più alta incidenza di meningiomi nelle donne. I tumori maligni del sistema nervoso centrale sono la causa principale di morte per tumori solidi nei bambini e la terza causa di morte per cancro negli adolescenti e giovani adulti, tra i 15 e 34 anni.

 

Tumori gliali (Gliomi) 

- Astrocitomi

Per la gradazione (di malignità) degli astrocitomi, nel tempo sono stati proposti in letteratura diversi sistemi (si veda al proposito la voce Gradazione dei tumori del sistema nervoso centrale). Dal 1993 il sistema di gradazione a 4 livelli proposto dalla World Health Organization (WHO), è risultato il più largamente accettato e diffuso. Si basa su quattro caratteristiche istologiche: aumentata cellularità, presenza di mitosi, proliferazione endoteliale, necrosi. Secondo il sistema di classificazione WHO (vedi la voce Classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale), gli astrocitomi di grado I, quale l’astrocitoma pilocitico, sono tipicamente a istologia benigna; gli astrocitomi di grado II (detti diffusi) presentano la sola caratteristica istologica di aumentata cellularità, e sono tumori a basso grado di infiltrazione; gli astrocitomi di grado III (anaplastici) mostrano (in più) significativa presenza di mitosi; negli astrocitomi di grado IV (glioblastoma) si evidenziano pure proliferazione endoteliale e/o necrosi.

 - Astrocitomi a basso grado

I tumori circoscritti comprendono l’astrocitoma pilocitico (con la variante pilomixoide), l’astrocitoma subependimale a cellule giganti e lo xantoastrocitoma pleomorfo. Si tratta di tumori poco comuni, a istologia benigna e guaribili molto spesso con la sola chirurgia. Anche se l’escissione è incompleta (per vari motivi), il tumore può rimanere indolente ovvero può essere trattato con successo tramite radioterapia. Nei rari casi in cui il trattamento locale fallisce si ricorre al trattamento sistemico della chemioterapia, la cui portata però non è unanimamente riscontrata in letteratura; un certo beneficio è parso ottenersi, nel caso dei bambini, con la combinazione di carboplatino e vincristina.

Alla TAC gli astrocitomi diffusi di grado II appaiono come lesioni a bassa attenuazione ovvero isointense. Alla RM (la metodica di preferenza) l’agente di contrasto può non far risaltare l’immagine di questi tumori ovvero la loro luminescenza può apparire sottile e debole.

Enhancement focale intenso può indicare aree di aumentata anaplasia. Quando possibile, si suggerisce il ricorso alla biopsia, allo scopo di ottenere campioni della porzione apparsa luminescente: in effetti la prognosi è tipicamente connessa alla parte più anaplastica del tumore.

La maggior parte dei pazienti con astrocitomi diffusi sono giovani adulti (terza e quarta decade di età) che tipicamente accusano attacchi epilettici. Caratteristiche per una prognosi favorevole includono una più giovane età alla diagnosi, grandezza del tumore inferiore a 5 cm e, se possibile, resezione estesa della neoplasia. La sopravvivenza media è di circa 5 anni. Recidive tarde sono relativamente comuni, per cui tali pazienti andrebbero seguiti per almeno 15 anni.                                            

Nonostante il loro corso relativamente indolente, la maggior parte di questi astrocitomi evolve verso lesioni più anaplastiche, che non sono normalmente guaribili con chirurgia e radioterapia. La terapia per i pazienti con astrocitomi diffusi di basso grado non presenta comunque unanimità nella letteratura. Il ruolo della resezione “completa” è argomento di dibattito nei contesti specialistici. I risultati di alcuni studi evidenziano che la massima escissione del tumore fornisce i migliori esiti. Tuttavia la “resezione completa” spesso finisce col concentrarsi su un ben selezionato gruppo di pazienti, con tumori piccoli ed unilaterali, che non coinvolgono strutture critiche del cervello. Tutto sommato, un approccio pragmatico accettabile per la generalità dei casi risulta quello di una escissione di quanto più è possibile del tessuto neoplastico, evitando di causare deficit neurologici significativi.

La radioterapia effettuata immediatamente dopo la diagnosi ha mostrato di estendere il tempo in cui il paziente è libero da malattia prima della ricorrenza, rispetto alla situazione in cui il ciclo di radioterapia è ritardato fino al momento della progressione. Ma, allo stato attuale, non c’è unanime convincimento che la radioterapia subito dopo la diagnosi migliori la sopravvivenza globale del paziente. Per i pazienti con pochi o nessun sintomo o con attacchi epilettici che sono controllabili dai farmaci anticonvulsivi, è accettabile ritardare la radioterapia fino a quando la crescita del tumore non porti ad una situazione difficile da gestire. La ragione della radioterapia “ritardata” risiede spesso nel desiderio di ridurre il rischio di danno neurologico indotto dalla stessa radioterapia. Tuttavia questa motivazione continua a risultare opinabile. Due test clinici prospettici “randomizzati” non hanno dato risultato positivo nel tentativo di mostrare un maggior beneficio nella somministrazione di radioterapia ad alte dosi, rispetto a radioterapia a dosi inferiori. Il trattamento comunemente usato consiste nella somministrazione totale tra i 45 e i 54 Gy, effettuata con frazioni singole tra 1,8 e 2,0Gy.                                    

Il ruolo della chemioterapia adiuvante per i pazienti di astrocitomi di basso grado è ancora oggetto di studio. I risultati preliminari di un test clinico (di fase 3) che confronta la radioterapia da sola con radioterapia seguita da chemioterapia con procarbazina, lomustina e vincristina (PCV) mostrano che l’abbinamento radio-chemioterapia fornisce un maggior periodo di “sopravvivenza libera da malattia” ma non una maggiore sopravvivenza totale. Data la tossicità associata al protocollo PCV, da più parti si suggerisce invece l’uso della temozolomide, sia come terapia iniziale, sia alla ripresa di malattia.

- Astrocitoma anaplastico

I pazienti con astrocitoma anaplastico presentano di solito crisi epilettiche, deficit neurologici focali, cefalee, modifiche della personalità. L’età mediana alla diagnosi è di circa 45 anni. La risonanza rivela generalmente la presenza di una lesione massiva con aumento di segnale di contrasto (enhancement), anche se vi sono casi in cui tale enhancement non viene espresso. La diagnosi è stabilita con l’esame istologico del materiale relativo alla lesione, prelevato tramite biopsia o resezione chirurgica. La presenza di mitosi consente di distinguere l’astrocitoma anaplastico dagli astrocitomi di basso grado. Queste lesioni hanno un’elevata propensione ad un peggioramento in direzione anaplastica, quindi è necessario che il materiale da esaminare sia sufficiente da permettere di distinguere il tumore da un vero e proprio glioblastoma. In particolare, una diagnosi istologica di astrocitoma anaplastico in un paziente che alla risonanza presenta il classico anello di enhancement del glioblastoma, fa capire che il materiale portato all’esame non è rappresentativo della lesione.                                                                    

Indici di prognosi peggiore includono l’età più avanzata, una scarsa condizione fisica, un danno neurologico significativo. In generale, l’esito terapeutico è migliore con una resezione chirurgica “completa”, ma non è chiaro se tale miglior risultato è da associare all’intervento in sè o allo scenario clinico complessivo che ha permesso una tale resezione. Il trattamento standard prevede all’inizio la massima asportazione possibile, cercando di non aumentare l’eventuale deficit neurologico. La radioterapia è pure uno standard nel trattamento, in quanto ha mostrato di prolungare il periodo di sopravvivenza. Controverso è il ruolo della chemioterapia. Alcuni test clinici di fase 3 mostrano che i pazienti possono trarre beneficio dal trattamento chemioterapico aggiunto alla radioterapia (rispetto al caso di sola radioterapia), mentre altri studi non confermano tale situazione. L’uso della sola carmustina o del regime PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) è risultato associato ad una maggiore sopravvivenza in uno studio del 1999 e in una recente analisi. Quest’ultima rileva un aumento assoluto di circa il 6% nella sopravvivenza a 1 e 2 anni nei pazienti sottoposti a chemioterapia. E la sopravvivenza a due anni risulta maggiore con radioterapia più chemioterapia (37%) rispetto alla sola radioterapia (31%).

In contrasto con il lavoro precedente però, un grosso studio clinico “randomizzato” non ha verificato alcun beneficio aggiuntivo nell’accoppiata radioterapia più PCV rispetto alla sola radioterapia.

Neanche nel caso di uso della temozolomide (che si rivela utile nel trattamento delle recidive) sembra chiaramente stabilito un beneficio supplementare da parte della chemioterapia aggiunta alla radioterapia.    

La mediana di sopravvivenza mostra un intervallo che va da 24 mesi a più di 36 mesi. L’ampiezza di questo campo di variazione riflette i criteri di selezione dei pazienti.                

In caso di recidiva (dopo la radioterapia) il ricorso alla chemioterapia non pone dubbi: sia i regimi basati sulla nitrosurea, sia la temozolomide hanno mostrato efficacia. La risposta alla temozolomide è del 35% per pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia in precedenza e del 20% per pazienti che sono al successivo regime di chemioterapia (in particolare dopo nitrosurea).

 

Oligodendrogliomi 

I tumori che includono componenti oligodendrogliali sono relativamente poco comuni, in quanto riguardano meno del 5% circa di tutti i tumori cerebrali primari e non più del 10-15% circa dei gliomi. Ciononostante sono molto importanti per la unicità nella sensibilità alla chemioterapia.

Questi tumori si distinguono in lesioni “a basso grado” e anaplastiche. L’ologodendroglioma anaplastico risulta caratterizzato da alta cellularità, polimorfismo nucleare, mitosi frequenti, abbondante proliferazione endoteliale e necrosi.                        

Circa la metà degli oligodendrogliomi sono contraddistinti da perdita di eterozigosi dei cromosomi 1p e 19q, una caratteristica tipica (patognomica) per la diagnosi. Recentemente è stato mostrato che tale perdita di eterozigosi è secondaria a traslocazione pericentromerica sbilanciata.

La maggior parte degli oligodendrogliomi nasce come tumore di basso grado. I gliomi misti, quali l’oligoastrocitoma e l’oligoastrocitoma anaplastico, contengono componenti sia oligodendrogliali che astrocitiche.

- Oligodendroglioma/Oligoastrocitoma di basso grado 

La sopravvivenza mediana per i pazienti di oligodendroglioma “puro” è di circa 10 anni; quella dei pazienti di oligoastrocitoma è di circa 8 anni (quindi intermedia tra quella di un puro oligodendroglioma e quella di un puro astrocitoma). La delezione (o la traslocazione) della coppia 1p/19q nel tumore è associata ad una sopravvivenza maggiore.                                        

L’età media alla diagnosi è di 35 anni. La sintomatologia tipica annovera crisi epilettiche, ma possono pure segnalarsi deficit neurologici focali, modifiche della personalità ovvero gli altri sintomi di pressione endocranica (cefalea, vomito, ecc.). Questi tumori non sono normalmente visibili alla TAC, quindi la metodica di elezione per la diagnostica per immagini risulta la risonaza magnetica. Può essere o no presente la mancanza di segnale da calcificazione. Come per gli astrocitomi di basso grado, anche per questi tumori non c’è accordo nella letteratura per quanto riguarda il trattamento ottimale. Per il fatto che sono anche più indolenti degli astrocitomi, comune è la terapia con soli anticonvulsivi, per il controllo dei sintomi. È stato suggerito che una escissione il più completa possibile può dar beneficio, ma è da tener presente che spesso si ha a che fare con tumori piccoli in zone non vitali del cervello. I primi risultati di un test clinico europeo non ha mostrato benefici, in termini di sopravvivenza, della radioterapia fatta immediatamente dopo l’intervento chirurgico rispetto a quella ritardata al momento di una sintomatologia che non si riesca a controllare farmacologicamente, benché la radioterapia immediata registri un maggior tempo di assenza di malattia prima della progressione del tumore.

Due altri test clinici non hanno evidenziato benefici in una radioterapia a più alte dosi rispetto a una a dosi “intermedie”.    

Dati provenienti da diversi studi indicano che una terapia iniziale con temozolomide o PCV può rimpicciolire un oligodendroglioma o un ologiastrocitoma in una percentuale che varia dal 31% al 61% dei casi. Ma è ancora da stabilire se questa “risposta” alla chemioterapia migliori la sopravvivenza globale del paziente ovvero il solo tempo di essere “libero da malattia” prima della progressione (verso situazioni più complesse da gestire).

Un test clinico progettato per confrontare radioterapia da sola con radioterapia seguita da PCV verificò una sopravvivenza senza malattia superiore nel gruppo col PCV, ma nessuna differenza sostanziale in sopravvivenza globale tra i due gruppi. Alla ricorrenza ad entrambi i gruppi veniva somministrato il PCV, significando con ciò che si ottiene lo stesso risultato indipendentemente da quando si comincia la chemioterapia (prima o dopo la ricorrenza).

Anche con la temozolomide si ottiene una “risposta” da parte del tumore, ed essendo meno tossica del PCV, viene da più parti preferito il suo uso

- Oligodendroglioma/Oligoastrocitoma anaplastico 

I tumori oligodendrogliali anaplastici si presentano con i sintomi tipici che derivano dall’effetto massa e con crisi epilettiche. Nonostante la loro chemiosensibilità, la mediana di sopravvivenza va da 3 a 5 anni soltanto. Il trattamento prevede la migliore escissione possibile, seguita da radioterapia. Per quel che riguarda la chemioterapia si osservi quanto segue. Due recenti test clinici di fase 3, l’uno condotto negli Stati Uniti e l’altro in Europa hanno messo a confronto la radioterapia da sola con la coppia radioterapia più PCV. Nello studio americano i pazienti di un gruppo ricevevano 4 cicli di PCV prima della radioterapia (l’altro gruppo sola radioterapia). Benché la sopravvivenza libera da malattia sia risultata più lunga nel gruppo col PCV, la sopravvivenza globale è risultata la stessa nei due gruppi. I pazienti con delezione in 1p/19q ottenevano i risultati migliori; ma anche i pazienti senza delezione in 1p/19q miglioravano la loro performance col PCV. Nello studio europeo i pazienti ricevevano 6 cicli di PCV dopo la radioterapia, ma i risultati sono stati quasi identici a quelli dello studio americano. La sopravvivenza libera da malattia era migliore nel gruppo del PVC, ma ancora una volta, la sopravvivenza globale non differiva nei due gruppi. I pazienti con delezione in 1p e 19q avevano una sopravvivenza di qualità superiore, indipendentemente dal gruppo di appartenenza. Non è stata osservata differenza significativa nella sopravvivenza globale nei due gruppi relativamente a delezione o meno in 1p/19q.                              

Messi assieme, i risultati di questi due studi mostrano che la chemioterapia migliora la sopravvivenza libera da malattia ma che il trattamento di salvataggio alla recidiva fornisce come esito una sopravvivenza globale equivalente. Studi clinici prospettici hanno mostrato che, approssimativamente, dal 50% al 70% dei pazienti con oligodendroglioma anaplastico ricorrente dopo la radioterapia risponde alla chemioterapia con PCV o temozolomide. Benché non vi sia riscontro che la sequenza di temozolomide e PCV abbia un’efficacia superiore, l’assenza di mielosoppressione cumulativa con la temozolomide suggerisce il suo uso all’inizio del trattamento della recidiva.

 

Ependimona

L’ependimoma è una neoplasia che si sviluppa dalle cellule ependimali, che rivestono i ventricoli, il plesso corioideo, il filum terminale e il canale centrale del midollo spinale. Cellule ependimali sono pure presenti nel parenchima cerebrale quale risultato di migrazione da aree periventricolari alla corteccia, durante lo stadio embrionale. Questo tipo di tumore può comparire ad ogni età, ma presenta due picchi caratteristici, uno da zero a 10 anni ed un altro tra i 40 e i 50 anni. Le lesioni intracraniche (di solito nella fossa cranica posteriore) sono più comuni nella prima fascia di età, quelle spinali nella seconda.    

Si tratta di tumori abbastanza rari, sia in assoluto tra i tumori del sistema nervoso (2,3%), sia tra i gliomi (5,6%). 

Si distinguono in lesioni di basso grado (I e II della scala WHO) e lesioni anaplastiche (III della scala WHO). In paricolare il subependimoma e l´ependimoma mixopapillare sono di grado I, l´ ependimoma è di grado II, l´ ependimoma anaplastico è di grado III.                                    

Gli ependimomi di basso grado nella spina dorsale resecabili vengono trattati con la sola chirurgia.

Mentre il ruolo della radioterapia postchirurgica per gli ependimomi intracranici di basso grado rimane controversa, i tumori anaplastici o quelli di basso grado non completamente escissi sono normalmente trattati con radioterapia. Studi clinici hanno mostrato che gli ependimomi rispondono ai regimi chemioterapici, soprattutto a quelli basati sul platino. Dallo studio appena citato si evince infatti che la chemioterapia basata su platino fornisce il 67% delle risposte, mentre i regimi basati su nitrosurea hanno una risposta del 25%.

Per quanto riguarda la prognosi, gli ependimomi di grado II hanno una sopravvivenza libera da malattia a 6 anni del 66% ed una sopravvivenza globale dell´87%; per gli ependimomi anaplastici questi valori scendono rispettivamente al 29% e al 37%.

 

Tumori non gliali

- Medulloblastoma

Il medulloblastoma, come altre neoplasie embrionali quali il tumore cerebrale neuroectodermico primitivo o il neuroblastoma cerebrale, è un tumore malignio del sistema nervoso centrale molto raro nella popolazione adulta (oltre 21 anni). È il tumore cerebrale maligno più frequente nell’infanzia, anche se pure i giovani ne sono a rischio. Il picco d’incidenza si verifica nei bambini di età tra i 2 e i 7 anni. Questo tumore è tipico della fossa cranica posteriore, ove si localizza in entrambi gli emisferi del cervelletto ovvero nel verme cerebellare ed essendo invasivo ed a rapida crescita usualmente diffonde ad altre parti del sistema nervoso centrale attraverso il liquor: può infiltrare il pavimento del vicino quarto ventricolo ed estendersi nella sua cavità, può anche passare nelle meningi. Più raramente, può dare metastasi extracraniche. I sintomi al presentarsi della neoplasia includono perdita di equilibrio, mancanza di coordinazione, diplopia, disartria e, a causa del coinvolgimento del quarto ventricolo (per il quale è comune un idrocefalo ostruttivo), i segni dell’idrocefalo, includenti cefalea, nausea, vomito, andatura instabile.        

La risonanza magnetica usualmente rivela una lesione massiva a significativo contrast enhancement coinvolgente il cervelletto. Come sopra si diceva, il medulloblastoma ha un’alta propensione ad infiltrare focalmente le leptomeningi, così come a propagare attraverso lo spazio subaracnoideo per coinvolgere i ventricoli, la convessità cerebrale, le superfici leptomeningee spinali. Di conseguenza risulta necessario sottoporre a risonanza l’intero asse cranio-spinale.                                                

È affidato alla chirurgia il compito di rimuovere quanto più è possibile della massa rappresentata dalla lesione, infatti residui tumorali postchirurgici conferiscono una prognosi peggiore. Pure foriera di prognosi non favorevole è la presenza di cellule tumorali nel liquido cerebrospinale ovvero la rilevazione alla risonanza di metastasi leptomeningee.

La chirurgia da sola di solito non è curativa, tuttavia lo può risultare in certi casi l’aggiunta di radioterapia all’asse cranio-spinale, con focalizzazione sul sito del tumore primario.

L’aggiunta di chemioterapia dopo la radioterapia aumenta il tasso di guarigione. Si usano farmaci a base di platino (cisplatino o carboplatino), etoposide, e un agente alchilante (ciclofosfamide o lomustina) insieme alla vincristina. Con appropriato trattamento i casi di lunga sopravvivenza (superiore a 3 anni), per i pazienti di medulloblastoma, vanno dal 60% all’80%. 

- Meningioma

I meningiomi sono i tumori intracranici più diffusi. Sono solitamente benigni ed originano dall’aracnoide, che ricopre il cervello e il midollo spinale. L’incidenza di questo tipo di tumori è di circa 2 casi all’anno ogni 100.000 abitanti. Sono più comuni nelle donne, nella sesta e settima decade di vita. La loro frequenza è maggiore per i pazienti con neurofibromatosi di tipo 2. La perdita del cromosoma 22 è caratteristica dei meningiomi, benché ancora non sia chiaro il significato prognostico di questa scoperta.

Nonostante che questa lesione abbia espressi recettori per androgeni, estrogeni, progesterone e somatostatina, le terapie dirette all’utilizzo di questi recettori non hanno ancora mostrato efficacia.

I pazienti con meningioma possono presentare la sintomatologia tipica di una lesione massiva nella scatola cranica, incluse crisi epilettiche e deficit neurologici focali.      

Il meningioma, che può essere anche asintomatico, risulta talvolta scoperto incidentalmente da TAC o risonanza magnetica, effettuate per altre ragioni. Questo tumore alla risonanza ha un aspetto caratteristico, che consiste, di norma, in un contrast enhancement uniforme lungo la dura, con netta separazione dal parenchima cerebrale. Altra caratteristica (benché non presente in tutti i casi) è la cosiddetta “coda durale”, rappresentato da enhancement che si estende oltre la lesione, ad indicare il punto di ancoraggio nella dura. Solita è la presenza di edema peritumorale, conseguenza del fattore di crescita vascolare endoteliale secreto dalle cellule tumorali, che influenza a sua volta l’effetto massa locale. Molti meningiomi scoperti incidentalmente non necessitano di trattamento al momento della diagnosi iniziale. Per i pazienti con mengiomi asintomatici può risultare appropriato tenere la lesione sotto osservazione soltanto. L’evidenza epidemiologica suggerisce che i due terzi di questi pazienti non avrà sintomatologia straordinaria.                                                         

Se si riscontra nel paziente un significativo effetto massa, vi siano o no dei sintomi, il trattamento di elezione è normalmente la resezione completa. L’escissione è spesso realizzabile se il meningioma è situato sulla convessità cerebrale, il solco olfattivo, il seno sagittale superiore o la fossa posteriore. La resezione può risultare molto più difficoltosa se il tumore si presenta in altri siti, quali le regioni sfenoidale, parasagittale, orbitale, tentoriale o del clivus. In tali circostanze per il controllo del tumore risultano oltremodo utili la radioterapia classica o la radiochirurgia stereotassica. In uno studio della Mayo Clinic, che confrontò la percentuale di controllo del tumore dopo resezione chirurgica e con radiochirurgia, in pazienti con meningioma intracranico di dimensioni medio-piccole e senza sintomi da effetto massa, la radiochirurgia risultò ottenere un migliore controllo del tumore (98% contro 88%) e con minori complicanze (10% contro 22%) rispetto alla escissione chirurgica.

La chirurgia stereotassica è normalmente riservata alle lesioni più piccole (cioè inferiori a 3-4 cm), laddove per lesioni più grandi ovvero prossime a strutture critiche, come i nervi ottici, si usa la radioterapia frazionata.      

Per quanto riguarda la chemioterapia, ad oggi nessun intervento farmacologico ha mostrato efficacia antitumorale riproducibile. 

Raramente i meningiomi presentano caratteristiche istologiche atipiche o di franca malignità. In questi casi però risultano altamente aggressivi. L’approccio a tali tumori è identico a quello visto per i tumori benigni, con la differenza che la radioterapia postchirurgica diventa usuale e non episodica.

 

Linfoma primario del SNC

I linfomi primari del sistema nervoso centrale (cioè che sorgono nel SNC in assenza di linfoma al di fuori del SNC al momento della diagnosi) costituiscono approssimativamente dal 2% al 3% di tutti i tumori cerebrali dei pazienti con un normale sistema immunitario.

Il tumore è più comune nei maschi dai 55 ai 60 anni; quasi metà di tutti i linfomi si hanno in pazienti che hanno più di 60 anni e circa un quarto in pazienti con più di 70. L’incidenza sembra che stia aumentando, anche se non è chiaro se tale aumento sia reale o rifletta un’alterazione di rilevazione.

Esposti a un maggior rischio di linfoma sono sicuramente i pazienti con un sistema immunitario compromesso, quindi coloro che hanno subito un trapianto d’organi, quelli che hanno un´immunodeficienza congenita o una malattia autoimmune o che sono infetti dal virus dell’AIDS. I linfomi cerebrali associati al virus dell’immunodeficienza sono collegati con il virus di Epstein-Barr, in particolare nei pazienti con un conteggio di linfociti CD4 di meno di 500 cellule per millimetro cubo (di sangue). La maggior parte dei linfomi del CNS sono del infomi del tipo a cellule B grandi.        

I pazienti presentano una varietà di sintomi caratteristici di lesione massiva focale o multifocale. La risonanza mostra di solito tumori, con contrast enhancement omogeneo, all’interno della materia bianca periventricolare profonda. Multifocalità ed enhancement disomogeneo sono tipici in pazienti con sistema immunitario compromesso.

Estremamente importante è considerare il linfoma del CNS nella diagnosi differenziale dei tumori cerebrali. Si tenga conto che la somministrazione di corticosteroidi può dare come risultato la completa scomparsa dell’enhancement lesionale, rendendo difficoltosa la diagnosi. Di conseguenza, quando si consideri un linfoma del SNC in diagnosi differenziale occorre evitare i corticosteroidi, a meno che l’effetto massa non stia causando un serio ed immediato problema al paziente.

Criticamente importante è l’ottenimento di un campione bioptico della sospetta lesione, in quanto molte malattie del SNC, maligne e non, possono simulare un linfoma.

Diversamente dai linfomi sistemici “a cellule B grandi”, per i quali sia la chemioterapia che la radioterapia sono efficaci e il trattamento di lesioni localizzate è curativo, il linfoma del sistema nervoso centrale tipicamente risponde alla terapia iniziale ma poi recidiva. Come per il linfoma sistemico, il ruolo della chirurgia è ristretto soprattutto all’ottenimento di appropriati campioni di tessuto per la diagnosi. La radioterapia dell’intero cervello (panencefalica) era una volta la strada maestra del trattamento. Sfortunatamente, anche con lesioni localizzate, la mediana di sopravvivenza con la sola radioterapia è di circa 1 anno. La recidiva interessa di solito il sito della precedente lesione più altre regioni. Interessanti sono le risposte con la chemioterapia. Hanno mostrato di fornire una migliore sopravvivenza globale, rispetto alla sola radioterapia, studi clinici nei quali è stato usato del metotressato ad alte dosi, da solo (come primo trattamento e rinviando la radioterapia alla recidiva/progressione); metotressato, vincristina, procarbazina, metotressato intratecale, radioterapia panencefalica, citarabina; ovvero chemioterapia intraarteriosa (metotressato per via intraarteriosa, ciclofosfamide ed etoposide per via intravenosa), dopo modifica della barriera emato-encefalica con mannitolo. Nei regimi con metotressato la mediana di sopravvivenza è risultata di molto superiore a quella associata alla radioterapia da sola (intervallo da 24 a 40 mesi). In alcuni casi la radioterapia è usata solo alla recidiva, in caso di regressione iniziale ottenuta con la chemioterapia; sono riportati casi di lunga sopravvivenza anche senza l’uso di radioterapia.

 

Tumori metastatici 

Le metastasi al cervello, i tumori intracranici più comuni negli adulti, sono 10 volte più frequenti dei tumori cerebrali primari. Si verificano nel 20-40% degli adulti con cancro e sono associate soprattutto con il carcinoma polmonare e mammario e col melanoma.

Queste lesioni sono il risultato della propagazione di cellule cancerose attraverso il sangue e sono massimamente presenti alla connessione della materia grigia con quella bianca, dove il calibro dei vasi sanguigni cambia, intrappolando così gli emboli tumorali.

L’80% delle lesioni si verificano negli emisferi cerebrali, il 15% nel cervelletto e il 5% nel tronco encefalico. Approssimativamente l’80% dei pazienti hanno una storia di cancro sistemico e il 70% presentano metastasi cerebrali multiple. Sostanziali passi avanti si sono fatti negli ultimi tempi nella diagnosi e nel trattamento di queste lesioni, migliorando sopravvivenza e controllo della sintomatologia.

Segni e sintomi alla presentazione sono simili a quelli delle altre lesioni massive nel cervello.

Lo strumento diagnostico di elezione è la risonanza con mezzo di contrasto. Tuttavia, nei pazienti di cancro, non tutte le lesioni cerebrali sono metastasi. In uno studio clinico prospettico su pazienti con cancro sistemico sospetti di avere una metastasi cerebrale singola, l’11% dei campioni di tessuto mostrò invece un tumore cerebrale primario o un´infiammazione ovvero un’infezione. Due studi prospettici randomizzati hanno mostrato che chirurgia più radioterapia panencefalica producono migliori risultati della sola chirurgia, in pazienti selezionati. Cioè in buone condizioni fisiche, con una lesione sistemica stabile o limitata e con una metastasi cerebrale singola chirurgicamente accessibile. Chirurgia più radioterapia danno come risultato un numero inferiore di decessi per cause neurologiche rispetto alla chirurgia da sola. Tuttavia l’aggiunta di radioterapia panencefalica non migliora la sopravvivenza globale rispetto alla sola chirurgia.        

Per le lesioni difficilmente trattabili chirurgicamente può risultare efficace la radiochirurgia stereotassica. Due studi prospettici randomizzati hanno verificato che pazienti selezionati con un numero limitato di metastasi cerebrali hanno avuto maggior giovamento quando trattati con radiochirurgia più radioterapia panencefalica che con trattamento di sola radioterapia a tutto il cervello. 

Un test clinico prospettico  ha raffrontato l’efficacia di chirurgia e radiochirurgia, randomizzando i pazienti con singola piccola metastasi in un primo gruppo con chirurgia seguita da radioterapia panencefalica e un secondo gruppo con sola radiochirurgia. Non è stata trovata differenza significativa nei risultati. Analisi retrospettive hanno riportato risultati in conflitto. Ricapitolando, la letteratura mostra risultati equivalenti per chirurgia e radiochirurgia. Quest’ultima sembra più conveniente, efficace e sicura per lesioni piccole o in regioni inaccessibili alla chirurgia. La radiochirurgia offre un’alternativa ragionevole a pazienti che non sono candidabili alla chirurgia per ragioni mediche. Tuttavia la chirurgia è chiaramente la modalità ottimale per ottenere tessuto per la diagnosi e per l’escissione di lesioni che causano effetto massa. Quindi, radiochirurgia e chirurgia andrebbero meglio considerate come due metodiche complementari ma differenti, da usare ciascuna a seconda della diversa situazione del paziente.

Prima di concludere questa parte, si osservi che, nella realtà, quasi il 50% dei pazienti con 1 o 2 metastasi cerebrali non sono candidabili per l’asportazione chirurgica a causa dell’inaccessibilità delle lesioni, l’estensione della malattia sistemica ovvero per altri fattori di complicazione. A questi pazienti, e ad altri con metastasi multiple, normalmente si offre come trattamento standard la radioterapia panencefalica. Con tale terapia in effetti sino a quasi il 50% di essi ottiene un miglioramento dei sintomi neurologici e il 50-70% mostra una risposta obbiettiva.                                                            

La chemioterapia raramente ha il ruolo di terapia primaria nel caso di metastasi cerebrali. Molti tumori che metastasizzano al cervello (per es., il carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori in cui il sito di origine primario è sconosciuto o il melanoma) sono insensibili alla terapia farmacologica o risultano già pesantemente trattati con agenti che si riteneva potenzialmente efficaci.                                      

Per la maggior parte dei pazienti con metastasi cerebrali la mediana di sopravvivenza è di soli 4-6 mesi, dopo la radioterapia panencefalica. Tuttavia alcuni pazienti (con età inferiore a 60 anni, lesione singola e malattia sistemica sotto controllo) possono raggiungere una sopravvivenza maggiore, per il fatto che sono in grado di essere sottoposti a un approccio terapeutico più aggressivo. Ad esempio, una parte di questi pazienti riescono ad affrontare un’altra operazione chirurgica o la radiochirurgia stereotassica. Con trattamento aggressivo la mediana di sopravvivenza arriva a 40 settimane e più.

 

Metastasi leptomeningee

Il coinvolgimento delle leptomeningi avviene in circa il 5% dei pazienti di cancro e viene rilevato più di frequente, di mano in mano che le metodiche diagnostiche migliorano ed i pazienti vivono più a lungo. Le neoplasie di origine più comuni sono il melanoma e i carcinomi mammario e polmonare. Il tumore raggiunge le leptomeningi come risultato della propagazione delle cellule cancerose attraverso il sangue o per diretta espansione da un preesistente deposito tumorale nel parenchima cerebrale. Le cellule tumorali risultano allora disseminate per tutto il nevrasse dal flusso del liquido cerebrospinale.

I pazienti lamentano segni e sintomi riferibili a uno o più delle seguenti situazioni: danno locale ai nervi che viaggiano attraverso il fluido spinale (paralisi dei nervi cranici, debolezza motoria con comparsa di dolori radicolari, parestesie, fitte); invasione diretta del cervello o dei tessuti spinali ovvero interruzione del flusso sanguigno a quei tessuti (deficit neurologici focali o attacchi epilettici); ostruzione del normale flusso del liquido cerebrospinale (cefalea ed aumento della pressione endocranica); interferenza con il normale funzionamento del cervello (encefalopatia); ovvero infiltrazione perivascolare da parte di cellule tumorali, con conseguente ischemia locale e sintomi da colpo apoplettico.

La diagnosi si effettua con l’esame del liquido cerebrospinale e/o la risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale. Lo studio del liquor rivela la presenza di cellule maligne nel 50% dei pazienti; tuttavia in almeno il 10% dei malati con sospetto coinvolgimento leptomeningeo l’esame citologico rimane persistentemente negativo. L’aumento del numero di punture lombari (fino a 6) e del volume di liquido rimosso (10 ml per puntura) incrementa la possibilità di diagnosi positiva. Nel liquido cefalorachidiano la concentrazione di proteine è normalmente elevata, quella di glucosio può essere bassa, con presenza di pleocitosi. Lo studio radiologico può evidenziare idrocefalo in assenza di lesione massiva o enhancement diffuso delle leptomeningi.

Senza terapia la mediana di sopravvivenza è di 4-6 settimane, con decesso dovuto a progressivo deterioramento neurologico. Spesso le metastasi leptomeningee sono una manifestazione dello stadio finale della malattia principale e la sola gestione dei sintomi può essere la soluzione più appropriata. Corticosteroidi ed analgesici offrono un temporaneo alleviamento. Ai pazienti con malattia sistemica minimale ed accettabile condizione fisica generale può essere offerto un trattamento per attenuare i sintomi e prolungare la sopravvivenza.

La sopravvivenza mediana può essere aumentata da 3 a 6 mesi con radioterapia ai siti sintomatici e alle aree malate più voluminose individuate sulle lastre, e con terapia intratecale con metotressato, citarabina e tiotepa (effettuata con puntura lombare o catetere Ommaya).

Benché la chemioterapia riesca a prolungare significativemente la sopravvivenza di pazienti con malattia ematologica, tipo leucemia o anche linfoma, ottenere un beneficio attraverso il liquido cerebrospinale quando si ha a che fare con tumori solidi risulta perlomeno dubbio. In tali circostanze il decesso avviene per malattia sistemica avanzata.

La maggior complicanza della terapia intratecale a base di metotressato è rappresentata da una leucoencefalopatia necrotizzante che può svilupparsi dopo mesi di terapia in quei pochi pazienti che giovano di sopravvivenza prolungata. Questo effetto tossico devastante è comune soprattutto nei pazienti sottoposti a radioterapia prima o contemporaneamente alla terapia intratecale con metotressato.

 

Epilessia

L´epilessia è una condizione cronica neurologica caratterizzata da ricorrenti e improvvise crisi epilettiche. La crisi epilettica è la scarica improvvisa, eccessiva e rapida di una popolazione più o meno estesa di neuroni che fanno parte della sostanza grigia dell´encefalo. I neuroni interessati dalla scarica formano il cosiddetto focolaio epilettogeno.

L´epilessia può manifestarsi ad ogni età ed in forme assai diverse; data la sua varietà, si parla genericamente di epilessie.

È fra le malattie neurologiche più frequenti: nel mondo colpisce circa 43 milioni di persone. L´organizzazione mondiale della sanità calcola che circa l´85% di queste persone viva nei paesi a basso e medio reddito (paesi in via di sviluppo). L´incidenza media è del 8,93 su 1000 persone. Il numero medio di persone con epilessia varia da regione a regione: 12,59 per 1000 persone nelle Americhe, 11,29 in Africa, 9,97 in Sud Est Asiatico, 9,4 nel mediterraneo dell´Est, 8,23 in Europa, 3,66 nel Pacifico. Il numero medio di persone con epilessia varia dalle 7,99 nelle regioni ad alto reddito, alle 9,50 delle nazioni a basso reddit 

Caratteri specifici dell´epilessia 

La crisi epilettica può essere estremamente polimorfa ed ha caratteristiche e durata variabile a seconda del tipo di crisi. La più classica, ovvero la crisi convulsiva tipo grande male si manifesta attraverso la convulsione di tutto il corpo. La vittima crolla, nella maggior parte dei casi, al suolo, contorcendosi ripetutamente, come in preda ad una forte scarica elettrica.

È caratterizzata da un iniziale spasmo di tutti i muscoli scheletrici (Fase Tonica) seguita dopo poche decine di secondi da contrazioni muscolari rapide, più o meno regolari, con movimenti ampi e veloci (scosse cloniche sincrone-Fase Clonica). Questo tipo di attacco è usualmente ciò che si intende col termine epilessia nel linguaggio colloquiale. Questo tipo di crisi si conclude con una fase detta di risoluzione (o post-critica) ove la persona appare confusa, rallentata ed indolenzita. Durata della fase tonica e clinica: circa 2-3 minuti.

Può avvenire in molti casi la morsicatura della lingua. Si noterà la presenza di saliva e muco attorno alla bocca della vittima. Si ha una rotazione degli occhi all´indietro da parte della vittima. 

- Attacco tipo assenza: è un´interruzione dello stato di coscienza dove la persona che sperimenta l´attacco sembra diventare assente e insensibile, per un breve periodo di tempo (di solito 20 secondi). Possono sopraggiungere leggere contrazioni muscolari in particolare "strizzamento degli occhi". Non c´è perdita del tono posturale. Nelle assenze complesse ci può essere una perdita di coscienza più prolungata e l´esordio e la cessazione può essere meno brusca.

- Attacchi mioclonici: portano sporadiche contrazioni muscolari e possono risultare in contrazioni di muscoli o gruppi muscolari a scatti. La manifestazione è rapida e della durata di meno di 500 ms. 

- Attacchi clonici: scosse muscolari rapide di durata maggiore a 500 ms. 

- Attacchi atonici: portano il rilassamento del tono muscolare causando la caduta a terra della persona sofferente di epilessia. Spesso questi soggetti vanno incontro ad un trauma da caduta.                               

Quindi principalmente distinguiamo tra:

- Crisi generalizzate nelle quali è coinvolta l´intera corteccia cerebrale fin dal principio della crisi. La scarica neuronale può riverberare, specialmente a livello del talamo (che renderebbe conto delle crisi cosiddette di tipo "assenza"). Solitamente (ma non necessariamente) queste crisi si associano a perdita di coscienza.

- Crisi focali: sono caratterizzate dal coinvolgimento primitivo di una parte ben localizzata della corteccia cerebrale, focolaio che può rimanere localizzato o espandersi, fino a coinvolgere entrambi gli emisferi (crisi parziali secondariamente generalizzate). Sono fondamentali ancora alcune considerazioni:le crisi epilettiche parziali a secondaria generalizzazione: tutte le crisi parziali possono concludersi con una crisi convulsiva generalizzata, generalmente tipo grande male.

- Lo Stato di Male è una drammatica situazione in cui l´individuo è in preda a una crisi epilettica che si protrae per almeno 10-20-30 minuti, o dura di meno ma si ripete a intervalli talmente ristretti che non consente la ripresa di coscienza. Questo porta a necrosi neuronale. Il male epilettico è da considerarsi una vera e propria emergenza medica, in quanto la probabilità di andare incontro a morte è di circa il 20%, mentre è anche maggiore quella di avere delle sequele neurologiche permanenti. L´unica cura è l´anestesia generale che blocca la crisi.                                                                                    

Gli effetti delle crisi focali possono essere diversi in base all´area del cervello in cui essi sono attivi. Per esempio un attacco parziale in aree deputate alla percezione può causare una particolare esperienza sensoriale (per esempio la percezione di un odore, di una musica o di un lampo di luce).

Questo tipo di attacco può produrre particolari pensieri o immagini interne o anche esperienze che possono essere distinte ma non facilmente descritte. Gli attacchi centrati nel lobo temporale sono famosi per il provocare esperienze mistiche o di estasi in alcune persone. Queste possono risultare in una diagnosi errata di psicosi o anche schizofrenia, se gli altri sintomi dell´attacco sono trascurati e non sono eseguiti altri test. Quando invece il focus è localizzato nella corteccia motoria, l´attacco parziale può causare un movimento in un particolare gruppo di muscoli.                              

Si può parlare anche di crisi non epilettiche, qualora causate da agenti esterni quali terapia elettroconvulsivante (TEC, il comune "elettroshock"), o farmaci convulsivanti. A volte può essere difficile differenziarla dalla sincope, dalla crisi isterica e dalla simulazione.                                                             

Le crisi epilettiche possono manifestarsi in alcune patologie come la sclerosi tuberosa di Bourneville. Altre sindromi:

Sindrome di West:caratterizzata da spasmi infantili in estensione, in flessione e fulminei accompagnati da movimenti del capo. Oltre a questi spasmi c´è ritardo psicomotorio e ipsaritmia (onde lente e punte di grande ampiezza). Colpisce bambini fino a 7 mesi e la prognosi non è buona se la diagnosi è tardiva.

Sindrome di Lennox-Gastaut: Colpisce bambini tra 1 e 7 anni caratterizzata da sintomi crisi toniche e atoniche frequenti. La terapia non è efficace e si associa ritardo mentale.

Sindrome di Landau-Kleffner: caratterizzata da afasia acquisita, agnosia uditiva oltre a caratteristici attacchi epilettici.

 

Demenza

La demenza è un disturbo acquisito e con base organica delle funzioni intellettive che sono state in precedenza acquisite: memoria (a breve e lungo termine) e almeno una tra pensiero astratto, capacità critica, linguaggio, orientamento spazio temporale, con conservazione dello stato di coscienza vigile.

Nel complesso è affetto da demenza oggi circa il 5% della popolazione over 65 anni, ma addirittura il 30% degli over 85. L´incidenza è compresa tra l´1 e il 5 per mille della popolazione generale, e tra l´1% e il 24% negli anziani e negli ultraottantenni. Il fattore di rischio principale pare dunque essere l´età, seguita dal sesso (le donne parrebbero più colpite da demenza rispetto agli uomini, ma questo dato è considerato controverso, stante la maggiore attesa di vita per le donne); non sembrano invece implicate l´etnia o le condizioni socioeconomiche. Si ritiene che poco più della metà dei dementi sia affetto da demenza di tipo degenerativo (come la malattia di Alzheimer e la malattia di Pick), il 15% circa da demenza su base vascolare (demenza vascolare), il 15% da forme miste ed il restante 15% da forme di varia natura, tossica, traumatica, tumorale, infettiva, da idrocefalo normoteso.

Clinicamente si distinguono, con criterio topodiagnostico, demenze corticali e sottocorticali:

Demenze corticali: (rappresentate soprattutto dalla malattia di Alzheimer) con estesa atrofia corticale, precoci alterazioni della memoria e successivamente perdita del pensiero astratto,agnosia, afasia, aprassia.

Demenze sottocorticali: più precoce rallentamento dei processi cognitivi con conseguente rallentamento delle risposte motorie (chiamato bradifrenia), alterazioni della personalità tipiche dei disturbi affettivi come apatia e depressione, minore perdita della memoria e assenza di disturbi considerati "corticali" come agnosia, afasia, aprassia. Fra le altre: Morbo di Parkinson, Corea di Huntington, paralisi sopranucleare progressiva, e alcune patologie cerebrali non degenerative.

La classificazione appena descritta è stata ritenuta troppo rigida alla luce delle recenti acquisizioni in ambito neuropsicologico e anatomofisiologico, e non è accettata da tutti gli esperti data la difficoltà pratica di attribuire poi nella clinica ad una categoria ogni paziente.

Basandosi invece su una classificazione eziopatogenetica, risultano quindi:

Demenze primarie tra cui malattia di Alzheimer, malattia di Pick, afasia progressiva primaria, e altre forme più rare.

Demenze associate a degenerazione neuronale primitiva: malattia di Parkinson, corea di Huntington, altre forme di sindromi extrapiramidali.

Demenza vascolare.

Demenze da prioni.

Demenza da disturbi endocrino-metabolici (patologie tiroidee, epatiche, da insufficienza renale).

Demenza carenziale (sindrome di Korsakoff-Wernicke, pellagra, deficit di B12 e folati).

Demenza da encefalopatie tossiche.

Demenza da malattie organiche di varia natura (tumori, traumi, sclerosi multipla).

Demenza da infezioni (AIDS, meningiti, malattia di Whipple).

 

La malattia di Fabry

Si tratta di una delle malattie più rare proprio per la complessità dei suoi sintomi che rende molto difficile per i medici una diagnosi accurata.

Nel 77% dei casi il neurologo osserva l’insorgere di alcuni sintomi particolari spesso dolorosi per il paziente. Si tratta di fastidi alle mani, ai piedi e dell’addome, associata ad alterazioni della sensibilità soprattutto per quel che concerne la percezione termica.

In genere descritti come molto forti, soprattutto a livello palmare e plantare, gli attacchi di dolore hanno una durata variabile da qualche minuto a qualche giorno ed insorgono spesso dopo sforzi fisici o esposizione a bruschi rialzi della temperatura, in particolare quando vengono superati i 30 gradi.

I nervi cranici sono alterati solo in parte e può riscontrarsi ipocusia (78% dei casi) con sordità neurosensoriale per i toni acuti. Può essere presente anche tintinnio.

L’interessamento del sistema nervoso periferico, oltre a determinare la neuropatia sensitivo- motoria, induce ad un coinvolgimento di gangli e cellule perinurali, con insorgenza di acroparestesie, gestalgie e diaree, ma i disturbi autonomini più importanti sono ipoidrosi ed impotenza.

Generalmente la malattia viene diagnosticata verso i 20 – 30 anni, ma ha spesso un esordio precoce intorno agli 8 – 10 anni.  Nell’89% dei casi la malattia di Fabry è destinata a cronicizzare, peggiorando col tempo e durando poi tutta la vita; si tratta infatti di una patologia ad accumulo, che con gli anni tende ad interessare sempre più organi, anche se, soprattutto nelle donne, esistono forme tardive con decorso lento e gravità attenuata, caratterizzate da interessamento mono – organo. All’opposto vi sono anche casi insoliti di interessamento precoce del sistema nervoso già a 20 anni, soprattutto in soggetti maschili.   

 

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